An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries
यह शोध पत्र DrugJEPA को प्रस्तुत करता है, जो एक ऊर्जा-आधारित मॉडल (energy-based model) है जो अत्याधुनिक सटीकता के साथ 100-बिलियन पैमाने की रासायनिक लाइब्रेरी की अत्यंत तीव्र और लागत प्रभावी वर्चुअल स्क्रीनिंग को सक्षम बनाता है, जिसने गीले-प्रयोगशाला सत्यापन (wet-laboratory validation) में विविध प्रोटीन लक्ष्यों में शक्तिशाली नैनोमोलर हिट्स की सफलतापूर्वक पहचान की है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
नई दवाओं की खोज अक्सर घास के ढेर में सुई खोजने से शुरू होती है, लेकिन इस मामले में, उस घास के ढेर में लगभग एक सौ अरब अलग-अलग रासायनिक संरचनाएं मौजूद हैं। दशकों से, वैज्ञानिक सही सुई खोजने के लिए दो मुख्य तरीकों पर निर्भर रहे हैं: प्रयोगशाला में लाखों यौगिकों का भौतिक परीक्षण करना, या यह सिम्युलेट करने के लिए कंप्यूटर का उपयोग करना कि वे एक जैविक लक्ष्य (टारगेट) में कैसे फिट हो सकते हैं। भौतिक परीक्षण धीमा और महंगा है, जबकि पारंपरिक कंप्यूटर सिमुलेशन, हालांकि तेज़ हैं, फिर भी इस विशाल आकार की लाइब्रेरी को संभालने के लिए बहुत सुस्त हैं। चुनौती एक ऐसी विधि खोजने की थी जो एक सौ अरब अणुओं को स्कैन करने के लिए पर्याप्त तेज़ हो और कुछ चुनिकी अणुओं को पहचानने के लिए पर्याप्त सटीक हो जो वास्तव में काम करते हैं, और जिसके लिए शहर के आकार के सुपरकंप्यूटर की आवश्यकता न हो।
सिचुआन विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक नया दृष्टिकोण विकसित किया है जो इस अंतर को पाटता है। उन्होंने DrugJEPA नामक एक परिष्कृत कंप्यूटर मॉडल बनाया, जो दवा की खोज के लिए एक अत्यधिक प्रशिक्षित 'इंट्यूशन इंजन' (अंतर्ज्ञान इंजन) की तरह कार्य करता है। हर एक परमाणु की गति को सिम्युलेट करने के बजाय, जिसमें बहुत समय लगता है, यह मॉडल लाखों उदाहरणों का अध्ययन करके यह सीखता है कि एक अच्छे मिलान का "आकार" कैसा होता है। यह एक ऐसी तकनीक का उपयोग करता है जो प्रोटीन के बाइंडिंग पॉकेट और एक दवा अणु के बीच के संबंध की भविष्यवाणी करने में सक्षम है, जिससे यह कुछ ही घंटों में अरबों बेकार उम्मीदवारों को प्रभावी ढंग से छान देता है। जब तीन बहुत अलग प्रकार के जैविक लक्ष्यों के विरुद्ध इसका परीक्षण किया गया, तो सिस्टम ने न केवल 'हिट्स' ढूंढे; बल्कि इसने शक्तिशाली हिट्स भी खोजे, जिनमें से कुछ अविश्वसनीय रूप से कम सांद्रता (कंसंट्रेशन) पर भी काम करते हैं।
इस उपलब्धि का मूल आधार यह है कि शोधकर्ताओं ने अपनी लाइब्रेरी और अपने मॉडल को कैसे बनाया। उन्होंने मौजूदा डेटाबेस से संभावित दवा उम्मीदवारों का एक विशाल संग्रह एकत्र करके शुरुआत की, उन्हें तीन-आयामी (3D) आकारों में परिवर्तित किया, और उन्हें एक प्रणाली में संग्रहीत किया जिसे उन्होंने ZEUS-3D नाम दिया। यह लाइब्रेरी लगभग ९६ अरब अद्वितीय अणुओं को रखती है, जिसमें सैकड़ों अरबों अलग-अलग 3D विविधताएं शामिल हैं ताकि यह हिसाब रखा जा सके कि वे घोल में कैसे मुड़ या घूम सकते हैं। इस डेटा के महासागर को खोजने के लिए, उन्हें एक ऐसे उपकरण की आवश्यकता थी जो बिजली की गति से चल सके। उन्होंने DrugJEera बनाया, एक न्यूरल नेटवर्क जो प्रोटीन और एक अणु की जटिल जानकारी को एक सरल संख्यात्मक कोड, या "एम्बेडिंग" में संकुचित करना सीखता है। इन कोडों की तुलना करके, कंप्यूटर तुरंत बता सकता है कि एक अणु प्रोटीन में कितनी अच्छी तरह फिट होगा, यह प्रक्रिया पारंपरिक तरीकों की तुलना में लाखों गुना तेज़ है।
यह सिद्ध करने के लिए कि उनका सिस्टम काम करता है, टीम ने एक बड़े वर्चुअल स्क्रीनिंग अभियान का संचालन किया। उन्होंने अपने सौ-अरब अणु वाली लाइब्रेरी पर इम्यून रिस्पॉन्स में शामिल एक 'काइनेज', मानसिक स्वास्थ्य से जुड़े मस्तिष्क के एक रिसेप्टर, और एक ऐसे एंजाइम (जो RNA को संशोधित करता है) के विरुद्ध दवाओं की खोज के लिए मॉडल को स्वतंत्र छोड़ दिया, जिसके लिए कोई ज्ञात लघु-अणु दवाएं मौजूद नहीं थीं। पूरी खोज, जिसमें एक क्वाड्रिलियन संभावित इंटरैक्शन शामिल थे, केवल चार मानक ग्राफिक्स कार्ड का उपयोग करके मात्र अट्ठाईस घंटों में पूरी हो गई। यह गति एक बड़ी छलांग है, जो साधारण दवा विकास टीमों के लिए उस रासायनिक स्थान (केमिकल स्पेस) को खोजना संभव बनाती है जो पहले केवल विशाल संसाधनों वाले बड़े निगमों के लिए सुलभ था।
खोज के परिणामों को वास्तविक दुनिया में परीक्षण के लिए रखा गया। शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर द्वारा पहचाने गए शीर्ष उम्मीदवारों को लिया और उन्हें प्रयोगशाला सेटिंग में यह देखने के लिए संश्लेषित या खरीदा कि क्या वे वास्तवв में काम करते हैं। इम्यून-संबंधित लक्ष्य के लिए, मॉडल ने चालीस प्रतिशत की सफलता दर के साथ सक्रिय यौगिकों की पहचान की, और इनमें से कई अणु इतने शक्तिशाली थे कि वे एक नैनोमोलर जितनी कम सांद्रता पर भी लक्ष्य की गतिविधि को रोक सकते थे। मस्तिष्क रिसेप्टर के लिए, हिट रेट बीस प्रतिशत थी, और सिस्टम ने एक ज्ञात दवा को भी पुनः खोजा जिसे इस विशिष्ट लक्ष्य के लिए अनदेखा कर दिया गया था, जिससे मॉडल की नए और मौजूदा समाधान खोजने की क्षमता की पुष्टि हुई। सबसे प्रभावशाली बात यह थी कि RNA-संशोधित करने वाले एंजाइम के लिए, जिसके लिए कोई ज्ञात दवा उम्मीदवार नहीं थे, मॉडल ने तीस प्रतिशत हिट दर पाई और एक ऐसा अणु पहचाना जो प्रोटीन से मजबूती से जुड़ता है, जिससे उसका कार्य प्रभावी रूप से बाधित होता है।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष केवल भाग्यशाली अनुमान नहीं थे, टीम ने गहराई से देखा कि उनके सर्वश्रेष्ठ उम्मीदवार अपने लक्ष्यों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। इम्यून टारगेट के लिए, उन्होंने प्रोटीन से बंधे दवा की सटीक 3D संरचना निर्धारित की, जिससे पुष्टि हुई कि वह ठीक वहीं स्थित है जहाँ कंप्यूटर ने भविष्यवाणी की थी। मस्तिष्क रिसेप्टर और RNA एंजाइम के लिए, जहाँ भौतिक क्रिस्टल संरचना बनाना कठिन था, उन्होंने प्रोटीन के विशिष्ट हिस्सों को बदलने के लिए लक्षित उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) का उपयोग किया। जब उन्होंने उन हिस्सों को बदला जिन्हें मॉडल ने बाइंडिंग के लिए महत्वपूर्ण बताया था, तो दवाएं काम करना बंद कर दीं, जिससे इस बात का पुख्ता प्रमाण मिला कि मॉडल ने कार्य करने की विधि (मैकेनिज्म ऑफ एक्शन) को सही ढंग से पहचाना था। गति, पैमाने और प्रयोगात्मक सत्यापन का यह संयोजन बताता है कि दवाओं के विशाल ब्रह्मांड को खोजने की बाधा काफी कम हो गई है, जो उन बीमारियों के लिए नए उपचार खोजने का एक व्यावहारिक मार्ग प्रदान करता है जो लंबे समय से खोज से अछूते रहे हैं।
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