An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries
该论文介绍了 DrugJEPA，这是一种基于能量的模型，它能够以最先进的准确度对千亿级规模的化学库进行超快速且具有成本效益的虚拟筛选，并在湿实验验证中成功识别出跨多种蛋白质靶点的强效纳摩尔级命中化合物。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
寻找新药的过程往往始于大海捞针，但在这种情况下，这片“大海”包含了近一千亿种不同的化学结构。几十年来，科学家们一直依赖两种主要方式来寻找那根正确的“针”：是在实验室中对数百万种化合物进行物理测试，或者使用计算机模拟它们如何与生物靶点结合。物理测试既缓慢又昂贵，而传统的计算机模拟虽然更快，但面对如此巨大的库规模时仍然显得过于迟缓。挑战在于寻找一种既能快速扫描千亿级分子，又足够精确以识别出真正有效的极少数分子，且不需要一座城市规模的超级计算机的方法。
四川大学的一个研究小组开发了一种填补这一空白的新方法。他们创建了一个名为 DrugJEPA 的复杂计算机模型，它就像一个高度训练过的药物发现“直觉引擎”。该模型并不试图模拟每一个原子的运动（因为那太耗时），而是通过学习数百万个蛋白质与分子相互作用的实例，来识别匹配目标的“形状”。它使用一种技术来预测蛋白质结合口袋与药物分子之间的关系，从而在短短几小时内有效地过滤掉数十亿个无用的候选者。在针对三种截然不同的生物靶点进行测试时，该系统不仅找到了命中目标，还找到了强效分子，其中一些在极低浓度下即可发挥作用。
这一成就的核心在于研究人员构建其库和模型的方式。他们首先从现有数据库中收集了大量的潜在药物候选物，将它们转换为三维形状，并存储在一个名为 ZEUS-3D 的系统中。这个库持有约九十六亿个独特的分子，并包含数百亿种不同的三维变体，以考虑到它们在溶液中可能发生的扭转和旋转。为了搜索这片数据海洋，他们需要一个能够以闪电般速度运行的工具。他们构建了 DrugJEPA，这是一个神经网络，它学习将蛋白质和分子的复杂信息压缩成一个简单的数值代码，即“嵌入”（embedding）。通过比较这些代码，计算机可以瞬间判断分子与蛋白质的匹配程度，这一过程比传统方法快了数百万倍。
为了证明其系统的有效性，团队进行了一场大规模的虚拟筛选活动。他们让模型在千亿级分子库中搜寻针对三个不同生物靶点的药物：一个涉及免疫反应的激酶，一个与心理健康相关的脑部受体，以及一种此前尚无已知小分子药物可用的 RNA 修饰酶。整个搜索过程覆盖了一千万亿次潜在相互作用，仅使用四块标准显卡就在二十八小时内完成了。这种速度代表了一次飞跃，使得普通的药物研发团队也能探索以前只有拥有庞大计算资源的顶级大公司才能触及的化学空间。
搜索结果随后在现实世界中接受了检验。研究人员提取了计算机识别出的顶尖候选药物，并通过合成或购买这些药物，观察它们在实验室环境下是否真的有效。对于免疫相关靶点，模型识别出的活性化合物成功率达到百分之四十，其中几种分子在低至一纳摩尔的浓度下即可有效抑制靶点活性。对于脑部受体，命中率为百分之二十，系统甚至重新发现了一种曾被忽视、可用于该特定靶点的已知药物，证实了模型寻找新方案和现有方案的能力。最令人印象深刻的是，对于那个没有已知药物候选物的 RNA 修饰酶，模型找到了百分之三十的命中率，并识别出一个能与蛋白质紧密结合并有效阻断其功能的分子。
为了确保这些发现并非仅仅是运气使然，团队深入研究了最佳候选药物与其靶点是如何相互作用的。对于免疫靶点，他们确定了药物与蛋白质结合的精确三维结构，证实了药物确实如计算机预测的那样精准地结合在特定位置。对于脑部受体和 RNA 酶（由于制作物理晶体结构较为困难），他们使用了定向突变技术来改变蛋白质的特定部分。当他们改变了模型预测的对结合至关重要的部分时，药物便失去了作用，这为模型正确识别作用机制提供了有力证据。这种速度、规模与实验验证的结合表明，探索浩瀚药物宇宙的障碍已被显著降低，为发现长期以来难以攻克的疾病治疗方法提供了一条切实可行的路径。
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