An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries
Das Paper stellt DrugJEPA vor, ein energiebasiertes Modell, das ein ultraschnelles und kosteneffizientes virtuelles Screening von chemischen Bibliotheken im 100-Milliarden-Maßstab mit dem aktuellen Stand der Technik an Genauigkeit ermöglicht und erfolgreich potente Nanomolar-Hits über diverse Proteintargets hinweg in der Laborvalidierung identifiziert hat.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Die Suche nach neuen Medikamenten beginnt oft mit der Suche nach der Nadel im Heuhaufen, doch in diesem Fall enthält der Heuhaufen fast einhundert Milliarden verschiedene chemische Strukturen. Jahrzehntelang haben sich Wissenschaftler auf zwei Hauptwege verlassen, um die richtige Nadel zu finden: das physische Testen von Millionen von Verbindungen in einem Labor oder die Verwendung von Computern, um zu simulieren, wie sie in ein biologisches Ziel passen könnten. Physisches Testen ist langsam und teuer, während traditionelle Computersimulationen, obwohl sie schneller sind, immer noch zu träge sind, um Bibliotheken dieser immensen Größe zu bewältigen. Die Herausforderung bestand darin, eine Methode zu finden, die sowohl schnell genug ist, um einhundert Milliarden Moleküle zu scannen, als auch genau genug, um die wenigen zu identifizieren, die tatsächlich funktionieren, ohne einen Supercomputer in der Größe einer Stadt zu benötigen.
Ein Forschungsteam der Sichuan University hat einen neuen Ansatz entwickelt, der diese Lücke schließt. Sie haben ein ausgeklügeltes Computermodell namens DrugJEPA entwickelt, das wie eine hochtrainierte Intuitions-Engine für die Arzneimittelentdeckung fungiert. Anstatt zu versuchen, jede einzelne atomare Bewegung zu simulieren, was zu lange dauert, lernt das Modell, die „Form“ eines guten Treffers zu erkennen, indem es Millionen von Beispielen dafür studiert, wie Proteine und Moleküle interagieren. Es nutzt eine Technik, die es ihm ermöglicht, die Beziehung zwischen der Bindungstasche eines Proteins und einem Wirkstoffmolekül vorherzusagen, wodurch es effektiv Milliarden unbrauchbarer Kandidaten in wenigen Stunden herausfiltert. Als das System gegen drei sehr unterschiedliche Arten biologischer Ziele getestet wurde, fand es nicht nur Treffer, sondern besonders wirkungsvolle, einschließlich einiger, die bei unglaublich niedrigen Konzentrationen wirken.
Der Kern dieses Erfolgs liegt darin, wie die Forscher ihre Bibliothek und ihr Modell aufgebaut haben. Sie begannen damit, eine massive Sammlung potenzieller Wirkstoffkandidaten aus bestehenden Datenbanken zusammenzustellen, diese in dreidimensionale Formen umzuwandeln und sie in einem System zu speichern, das sie ZEUS-3D nannten. Diese Bibliothek enthält etwa sechsundneunzig Milliarden einzigartige Moleküle, mit Hunderten von Milliarden verschiedenen 3D-Variationen, um zu berücksichtigen, wie sie sich in einer Lösung drehen und wenden könnten. Um diesen Ozean an Daten zu durchsuchen, benötigten sie ein Werkzeug, das mit Lichtgeschwindigkeit arbeiten konnte. Sie entwickelten DrugJEPA, ein neuronales Netz, das lernt, die komplexen Informationen eines Proteins und eines Moleküls in einen einfachen numerischen Code, oder ein „Embedding“, zu komprimieren. Durch den Vergleich dieser Codes kann der Computer sofort feststellen, wie gut ein Molekül zu einem Protein passen könnte – ein Prozess, der Millionen Mal schneller ist als traditionelle Methoden.
Um zu beweisen, dass ihr System funktionierte, führten die Forscher eine massive virtuelle Screening-Kampagne durch. Sie ließen das Modell auf ihrer hundertmilliarden-Moleküle-Bibliothek los, um nach Wirkstoffen gegen drei unterschiedliche biologische Ziele zu suchen: eine Kinase, die an der Immunantwort beteiligt ist, einen Rezeptor im Gehirn, der mit psychischer Gesundheit zusammenhängt, und ein Enzym, das RNA modifiziert, für das es bisher keine bekannten niedermolekularen Wirkstoffe gab. Die gesamte Suche, die eine Quadrillion potenzielle Interaktionen umfasste, wurde in nur achtundzwanzig Stunden mit nur vier Standard-Grafikkarten abgeschlossen. Diese Geschwindigkeit stellt einen Quantensprung dar und macht es gewöhnlichen Arzneimittelentwicklungsteams möglich, chemische Räume zu erkunden, die zuvor nur den größten Konzernen mit massiven Rechenressourcen zugänglich waren.
Die Ergebnisse der Suche wurden dann in der realen Welt auf die Probe gestellt. Die Forscher nahmen die vom Computer identifizierten Top-Kandidaten und synthetisierten oder kauften sie, um zu sehen, ob sie im Labor tatsächlich funktionieren. Für das immunbezogene Ziel identifizierte das Modell aktive Verbindungen mit einer Erfolgsquote von vierzig Prozent, und einige dieser Moleküle waren stark genug, um die Aktivität des Ziels bei Konzentrationen von nur einem Nanomolar zu stoppen. Für den Gehirnrezeptor lag die Trefferquote bei zwanzig Prozent, und das System entdeckte sogar einen bekannten Wirkstoff neu, der speziell für dieses Ziel übersehen worden war, was die Fähigkeit des Modells bestätigte, sowohl neue als auch bestehende Lösungen zu finden. Am beeindruckendsten war, dass das Modell für das RNA-modifizierende Enzym, für das es keine bekannten Wirkstoffkandidaten gab, eine Trefferquote von dreißig Prozent erzielte und ein Molekül identifizierte, das fest an das Protein band und dessen Funktion effektiv blockierte.
Um sicherzustellen, dass diese Funde keine Glückstreffer waren, untersuchten die Forscher genauer, wie die besten Kandidaten mit ihren Zielen interagierten. Für das Immunziel bestimmten sie die exakte 3D-Struktur des Wirkstoffs gebunden an das Protein und bestätigten so, dass er genau dort saß, wo der Computer ihn vorhersagte. Für den Gehirnrezeptor und das RNA-Enzym, bei denen die Erstellung einer physischen Kristallstruktur schwierig war, nutzten sie gezielte Mutationen, um spezifische Teile des Proteins zu verändern. Als sie die Teile veränderten, von denen das Modell vorhersagte, dass sie wichtig für die Bindung seien, verloren die Wirkstoffe ihre Wirkung, was ein starker Beweis dafür war, dass das Modell den Wirkmechanismus korrekt identifiziert hatte. Diese Kombination aus Geschwindigkeit, Skalierbarkeit und experimenteller Validierung deutet darauf hin, dass die Barriere für die Erkundung des riesigen Universums möglicher Medikamente signifikant gesenkt wurde und einen praktischen Weg zur Entdeckung neuer Behandlungen für Krankheiten bietet, die lange Zeit der Entdeckung widerstanden haben.
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