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An energy-based model empowers ultra-large virtual screening against 100-billion-scale chemical libraries

이 논문은 1,000억 규모의 화학 라이브러리에 대해 최첨단 정확도로 초고속 및 비용 효율적인 가상 스크리닝을 가능하게 하며, 습식 실험 검증을 통해 다양한 단백질 타겟에 걸쳐 강력한 나노몰 수준의 히트를 성공적으로 식별해 내는 에너지 기반 모델인 DrugJEPA를 소개한다.

원저자: Shengyong Yang, Yuanyuan Jiang, Chong Huang, Mengzhe Dai, Rui Yao, Weining Sun, Liting Zhang, Qiao Huang

게시일 2026-09-07

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CC BY 4.0

원저자: Shengyong Yang, Yuanyuan Jiang, Chong Huang, Mengzhe Dai, Rui Yao, Weining Sun, Liting Zhang, Qiao Huang

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

새로운 약물을 찾는 과정은 종종 건초더미에서 바늘을 찾는 일로 시작되지만, 이 경우에는 그 건초더미가 거의 1,000억 개의 서로 다른 화학 구조를 포함하고 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 적절한 바늘을 찾기 위해 두 가지 주요 방법에 의존해 왔습니다. 실험실에서 수백만 개의 화합물을 물리적으로 테스트하거나, 컴퓨터를 사용하여 이들이 생물학적 표적에 어떻게 들어맞을지 시뮬레이션하는 것입니다. 물리적 테스트는 느리고 비용이 많이 들며, 전통적인 컴퓨터 시뮬레이션은 더 빠르기는 하지만 이토록 거대한 규모의 라이브러리를 처리하기에는 여전히 너무 느립니다. 과제는 도시 크기의 슈퍼컴퓨터를 필요로 하지 않으면서도, 1,000억 개의 분자를 스캔할 수 있을 만큼 충분히 빠르고, 실제로 효과가 있는 소수의 분자를 찾아낼 수 있을 만큼 정확한 방법을 찾는 것이었습니다.

쓰촨 대학교의 연구진은 이 간극을 메우는 새로운 접근 방식을 개발했습니다. 그들은 DrugJEPA라고 불리는 정교한 컴퓨터 모델을 만들었는데, 이는 신약 개발을 위한 고도로 훈련된 '직관 엔진'처럼 작동합니다. 모든 원자의 움직임을 시뮬레이션하는 데 너무 많은 시간이 걸리는 대신, 이 모델은 수백만 개의 단백질과 분자 간 상호작용 사례를 학습함으로써 좋은 결합의 '형태'를 인식하는 법을 배웁니다. 이 모델은 단백질의 결합 포켓과 약물 분자 사이의 관계를 예측하는 기술을 사용하여, 수십억 개의 쓸모없는 후보들을 단 몇 시간 만에 걸러냅니다. 세 가지 매우 다른 유형의 생물학적 표적을 대상으로 테스트했을 때, 이 시스템은 단순히 유효한 물질을 찾아낸 것에 그치지 않고, 극도로 낮은 농도에서도 작동하는 일부 물질을 포함하여 강력한 효능을 가진 물질들을 찾아냈습니다.

이 성과의 핵심은 연구진이 라이브러리와 모델을 구축한 방식에 있습니다. 그들은 기존 데이터베이스에서 잠재적인 약물 후보들을 대량으로 수집하여, 이를 3차원 형태로 변환한 뒤 ZEUS-3D라는 이름의 시스템에 저장하는 것으로 시작했습니다. 이 라이브러리는 약 960억 개의 고유한 분자를 보유하고 있으며, 용액 내에서 분자가 뒤틀리고 회전하는 방식을 고려하여 수천억 개의 서로 다른 3D 변형을 포함하고 있습니다. 이 방대한 데이터의 바다를 탐색하기 위해 그들은 빛과 같은 속도로 움직일 수 있는 도구가 필요했습니다. 그들은 단백질과 분자의 복잡한 정보를 단순한 숫자 코드, 즉 '임베딩(embedding)'으로 압축하는 법을 배우는 신경망인 DrugJE la를 구축했습니다. 이 코드를 비교함으로써 컴퓨터는 분자가 단백질에 얼마나 잘 들어맞을지를 즉각적으로 판단할 수 있으며, 이 과정은 전통적인 방식보다 수백만 배 더 빠릅니다.

시스템의 성능을 증명하기 위해 연구팀은 대규모 가상 스크리닝 캠페인을 실행했습니다. 그들은 면역 반응에 관여하는 키나아제(kinase), 정신 건강과 연결된 뇌 속 수용체, 그리고 알려진 저분자 약물이 존재하지 않았던 RNA 변형 효제라는 세 가지 뚜렷한 생물학적 표적을 대상으로 1,000억 개의 분자 라이브러리를 샅샅이 뒤지도록 모델을 풀어놓았습니다. 1경(quadrillion) 개의 잠재적 상호작용을 다루는 전체 탐색은 단 4개의 표준 그래픽 카드를 사용하여 단 28시간 만에 완료되었습니다. 이 속도는 엄청한 진보를 의미하며, 이제 일반적인 신약 개발 팀들도 거대 기업만이 가졌던 막대한 컴퓨팅 자원 없이도 이전에는 접근 불가능했던 화학적 공간을 탐구할 수 있게 되었습니다.

탐색 결과는 실제 세계에서 검증되었습니다. 연구진은 컴퓨터가 식별한 상위 후보들을 합성하거나 구입하여 실험실 환경에서 실제로 작동하는지 확인했습니다. 면역 관련 표적의 경우, 모델은 40%의 성공률로 활성 화합물을 찾아냈으며, 이 중 몇몇 분자는 1나노몰(nanomolar) 수준의 극히 낮은 농도에서도 표적의 활동을 멈출 만큼 강력했습니다. 뇌 수용체의 경우 적중률은 20%였으며, 시스템은 이 특정 표적에 대해 간과되었던 기존 약물을 재발견함으로써 새로운 해결책과 기존의 해결책을 모두 찾을 수 있는 모델의 능력을 입증했습니다. 가장 인상적인 점은 RNA 변형 효제에 대한 결과로, 알려진 약물 후보가 없었음에도 불구하고 모델은 30%의 적중률을 보였으며 단백질에 단단히 결합하여 그 기능을 효과적으로 차단하는 분자를 찾아냈습니다.

이러한 발견이 단순히 운이 좋았던 것이 아님을 확인하기 위해, 연구팀은 최고의 후보들이 표적과 어떻게 상호작용하는지 더 깊이 조사했습니다. 면역 표적의 경우, 약물이 단백질에 결합된 정확한 3D 구조를 결정하여 컴퓨터가 예측한 위치에 정확히 자리 잡고 있음을 확인했습니다. 뇌 수용체와 RNA 효제의 경우, 물리적인 결정 구조를 만드는 것이 어려웠기 때문에 표적 돌연변이를 유도하여 단백질의 특정 부분을 변화시키는 방식을 사용했습니다. 모델이 결합에 중요하다고 예측한 부분을 변경했을 때 약물이 더 이상 작동하지 않았으며, 이는 모델이 작용 기전을 정확하게 식별했다는 강력한 증거를 제공했습니다. 이러한 속도, 규모, 그리고 실험적 검증의 결합은 가능한 의약품의 광활한 우주를 탐구하는 장벽이 크게 낮아졌음을 시사하며, 오랫동안 발견이 어려웠던 질병들에 대한 새로운 치료법을 찾을 수 있는 실질적인 경로를 제시합니다.

기술 요약: 초거대 가상 스크리닝을 위한 에너지 기반 모델

문제 정의
새로운 신약 후보 물질의 발견은 거의 1,000억 개에 달하는 방대한 "초거대(ultra-large)" 화학 공간을 탐색해야 하는 기존 스크리닝 방식의 한계로 인해 점점 더 제약을 받고 있다. 전통적인 물리적 고처리량 스크리닝(HTS)은 비용과 물류 문제로 인해 약 10만 개의 화합물 수준에 머물러 있으며, 분자 도킹을 이용한 표준 가상 스크리닝(VS)은 1억 개 이상의 라이브러리를 처리하기에는 계산 비용이 너무 많이 든다. 기존의 인공지능(AI) 접근 방식은 속도와 정확도 사이의 균형을 맞추는 데 어려움을 겪는 경우가 많다. 대조 학습(contrastive learning) 모델은 속도는 빠르지만, 미세한 특징과 리간드-단백질 결합에 내재된 열역학적 불확정성을 간과하여 진정한 결합체와 디코이(decoy)를 구별하는 능력이 떨어지는 경면이 있으며, 이는 최적의 결과를 도출하지 못하게 만든다. 또한, 100-빌리언 규모의 3D 라이브러리를 저장하고 처리하기 위해 필요한 인프라(약 300 TB의 저장 공간 필요)는 심각한 I/O 및 계산 병목 현상을 야기한다.

방법론: DrugJEPA
이러한 과제를 해결하기 위해 저자들은 대조 학습과 합동 임베딩 예측 아키텍처(Joint Embedding Predictive Architecture, JEPA) 및 혼합 전문가(Mixture-of-Experts, MoE) 설계를 통합한 에너지 기반 모델(EBM)인 DrugJElepa를 제안한다.

아키텍처 및 학습 패러다임: DrugJEPA는 단백질 포켓, 3D 리간드 구조, 그리고 단백질 서열을 공유 잠재 공간(shared latent space)으로 인코딩하는 멀티모달 신경망이다. 전역적 의미론적 정렬(mutual information 극대화)을 최적화하는 표준 대조 학습과 달리, DrugJEPA는 JEPA 스타일의 양방향 예측 손실(bidirectional prediction loss)을 도입한다. 이 손실 함수는 임베딩 공간 내에서 포켓 표현으로부터 리간드 임베딩을 예측하거나 그 반대의 과정을 수행하도록 강제한다. 이론적으로 이는 교차 모달 불확실성(cross-modal uncertainty)을 줄임으로써 열역학의 "엔트로피 항"( $-T\Delta S$ )을 다루며, 이를 통해 InfoNCE 기반 모델보다 더 효과적으로 긴밀한 결합 컨포메이션(conformation)과 가짜 포즈(spurious pose)를 구분해낸다.
멀티 레이블 및 랭킹: 모델은 하나의 단백질 포켓이 여러 다양한 리간드와 결합할 수 있다는 생물학적 현실을 반영하기 위해 멀티 레이블 대조 학습을 채택한다. 또한, 실험적 친화도(affinity)를 기준으로 후보 물질의 순위를 직접 최적화하기 위해 랭킹 손실(ranking loss)을 통합하여, 이를 사후 단계가 아닌 학습 과정의 일부로 다룬다.
확장성 (MoE): 과도한 추론 비용 없이 대규모 데이터를 처리하기 위해, 인코더는 밀집 트랜스포머(dense transformer) 층을 희소 혼합 전문가(sparse Mixture-of-Experts, MoE) 아키텍처로 변환하는 "업사이클링(upcycling)" 전략을 사용한다. 이를 통해 특정 입력에 대해 관련 있는 하위 네트워크(전문가)만을 활성화함으로써 표현의 다양성과 일반화 성능을 높인다.
인프라 (ZEUS-3D 및 스크리닝 플랫폼): 저자들은 약 1,010억 개의 2D 분자(ZINC20, ZINC22, Enamine Real 출처)로부터 유도된 가상 라이브러리인 ZEUS-3D를 구축하였다. 최종 데이터베이스는 약 4,500억 개의 전체 컨포메이션을 나타내는 약 964억 개의 3D 구조(conformer)를 포함한다. 이 규모의 스크리닝을 가능하게 하기 위해, 순차적 읽기에 최적화된 바이너리 저장 형식을 구현하였으며, 비용, I/O 성능 및 데이터 중복성을 균형 있게 맞추기 위해 HDD 기반의 RAID 5 구성을 활용하였다. 스크리닝 파이프라인은 임베딩을 사전 계산하고, 데이터 로딩과 GPU 추론을 중첩시키기 위해 비동기 병렬 스케줄링을 사용한다.

주요 기여

알고리즘 혁신: 대조 학습과 JEPA 기반 예측 및 MoE 아키텍처를 결합하여 리간드-단백질 적합성을 에너지 최소화 문제로 모델링함으로써, 내부 에너지(상호작용 상보성)와 엔트로피(불확실성)를 모두 효과적으로 포착하는 DrugJEPA를 도입하였다.
초거대 라이브러리 구축: 1,010억 개의 2D 분자로부터 유도된 약 964억 개의 3D 구조를 포함하는 거대 3D 분자 데이터베이스인 ZEUS-3D와 단백질 타겟을 위한 DJ-Pockets 라이브러리를 구축하였다.
엔지니어링 확장성: 단 4개의 소비자용 GPU만으로 28시간 만에 1,000억 개의 화합물을 처리하는 초거대 규모 가상 스크리닝(ULVS) 파이프라인을 입증하였으며, 이는 분자 도킹 대비 최대 7자릿수(7 orders of magnitude)의 속도 향상을 달행한 것이다.

결과

벤치마크 성능: DUD-E 및 LIT-PCBA 벤치마크에서 DrugJEPA는 최첨단(state-of-the-art) 성능을 달성했다. DUD-E에서 AUROC 89.61, BEDROC 71.13, EF-1% 47.03을 기록하며 전통적인 도킹(Glide, Vina) 및 기타 딥러닝 베이스라인을 능가했다. 더욱 까다로운 실제 환경 데이터셋인 LIT-PCBA에서, 모델은 가장 높은 EF-1% (6.45)와 BEDROC (7.33)를 달성하여 강력한 초기 농축(early enrichment) 능력을 보여주었다.
습식 실험(Wet-Lab) 검증: 모델은 세 가지 서로 다른 단백질 클래스에 대해 검증되었다:
- TYK2 (Kinase): 스크리닝 결과 40%의 히트율(hit rate)을 보였다. 6개의 화합물이 나노몰 수준의 효능(예: IC50 = 1.6 nM인 TYK2-118)을 나타냈다. TYK2-119(PDB: 24HM)의 공결정 구조(co-crystal structure)는 예측된 결합 모드를 확인해주었다.
- TAAR1 (GPCR): 스크리닝 결과 20%의 히트율을 보였다. 가장 강력한 히트인 TAAR1-119(기존 약물인 asenapine으로 확인됨)는 EC50 97.9 nM을 나타냈다. 부위 특이적 돌연변이 분석(site-directed mutagenesis)을 통해 예측된 결합 잔기들을 검증하였다.
- PUS1 (Epigenetic): 알려진 소분자 억제제가 없는 새로운 타겟인 PUS1 스크리닝 결과 30%의 히트율을 보였다. 선도 화합물인 PUS1-110은 서브 마이크로몰 활성(IC50 = 0.85 μM)과 3.91 μM의 KD 값을 나타냈다. 돌연변이 분석을 통해 예측된 결합 상호작용을 확인하였다.

의의 및 주장
본 논문은 DrugJEPA가 1,000억 개의 분자를 대상으로 하는 초거대 규모 가상 스크리닝(ULVS)을 기존의 신약 개발 프로그램에서 저렴하고 접근 가능하게 만드는 선구적인 노력이라고 주장한다. 도킹 대비 7자릿수의 속도 향상을 달면서도 높은 정확도와 실험적 히트율(20~40%)을 유지함으로써, 계산 비용과 화학 공간 커버리지 사이의 상충 관계(trade-off)를 해결할 수 있음을 보여준다. 저자들은 이 접근 방식이 확립된 타겟뿐만 아니라 완전히 새로운 타겟(예: PUS1)에 대해서도 고품질의 히트를 발견할 수 있게 하여, 신약 개발 과정에서 새로운 화학 구조(chemotype)의 식별을 가속화할 수 있다고 단언한다. 결론적으로, 본 연구는 이러한 시스템이 스크리닝 속도, 정확도, 경제적 비용 사이의 균형을 효과적으로 맞추어 확장되는 화학적 우주를 탐색하기 위한 실질적인 도구를 제공한다고 밝히고 있다.

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