Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

كل يوم، يحمل الطعام الذي نأكله شحنة صامتة وغير مرئية: مواد كيميائية طبيعية تنتجها العفن الذي ينمو على الحبوب. ومن بين هذه المواد مادة تسمى "زيارالينون" (zearalenone)، وهي سم يحاكي هرمون الإستروجين. ولأن أجسامنا مصممة للاستجابة للإستروجين، فإن حتى الكميات الضئيلة من هذا السم يمكن أن تخل بالأنظمة البيولوجية، لا سيالما لدى الأطفال في مرحلة النمو والنساء الحوامل. لعقود من الزمن، وضعت الهيئات التنظيمية للسلامة حداً يومياً لكمية هذا السم التي يمكن للشخص استهلاكها بأمان، وهو حد يُعرف باسم "المدخول اليومي المسموح به". ومع ذلك، كان تحديد هذا الحد دائماً بمثابة لعبة تخمين؛ فقد كان العلماء يعلمون أن السم يدخل الجسم ويتغير شكله، لكنهم لم يفهموا تماماً كيف يتحرك عبر مجرى الدم، أو كم من الوقت يبقى فيه، أو كيف يمكن لأنظمة إعادة التدوير في الجسم أن تبقيه نشطاً لفترة أطول مما هو متوقع. وبدون خريطة واضحة لهذه التحركات، اعتمدت حدود السلامة على بيانات غير مكتملة، مما ترك فجوة في حمايتنا.

لسد هذه الفجوة، قام فريق من الباحثين من هولندا ببناء محاكاة رقمية مفصلة لجسم الإنسان والجرذ لتتبع رحلة "الزيارالينون" وأشكاله المختلفة. وبدلاً من إطعام السم للحيوانات لمراقبة ما يحدث، استخدموا طريقة تسمى "الاستقراء الكمي من المختبر إلى الكائن الحي" (quantitative in vitro to in vivo extrapolation). تعتمد هذه الطريقة على أخذ قياسات من مستنبتات خلوية صغيرة تُزرع في المختبر، ثم استخدام نموذج حاسوبي متطور للتنبؤ بكيفية تصرف تلك المواد الكيميائية نفسها داخل كائن حي يتنفس ويعيش. يعمل النموذج كمختبر افتراضي، حيث يحاكي السباكة المعقدة للجسم، بما في ذلك الكبد والأمعاء والأوعية الدموية، ليرى كيف يتم امتصاص السم وتفكيكه وإخراجه.

ركز الباحثون على لغز محدد ظل يحير علماء السموم لسنوات: لماذا تظهر الاختبارات الدموية أحياناً ارتفاعاً ثانياً في مستويات السم بعد ساعات من تناوله من قبل شخص أو حيوان؟ يحدث الارتفاع الأول مباشرة بعد الهضم، لكن يظهر ارتفاع ثانٍ أصغر لاحقاً، مما يشير إلى أن الجسم يعيد إطلاق السم مرة أخرى إلى النظام. اشتبه الفريق في أن هذا ناتج عن عملية تسمى "الدوران الكبدي المعوي" (enterohepatic circulation)، حيث يرسل الكبد الفضلات إلى الصفراء، والتي تتدفق بدورها إلى الأمعاء. هناك، قد تقوم بكتيريا الأمعاء بنزع علامة كيميائية، مما يحول الفضلات مرة أخرى إلى السم النشط، الذي يتم إعادة امتصاصه. وقد أكدت المحاكاة التي أجراها الفريق أن حلقة إعادة التدوير هذه، جنباً إلى جنب مع أنظمة النقل النشط في الجسم التي تنقل المواد الكيميائية عبر جدران الخلايا، كانت هي المسؤولة بالفعل عن الارتفاع الثاني. وبينما أظهر النموذج أن الامتصاص اللمفاوي لعب دوراً في توقيت هذه الذروة الثانية في الجرذان، إلا أن هذه العملية المحددة لم تُدرج في النموذج البشري ووُجد أن لها تأثيراً إجمالياً ضئيلاً على ملف الحركية السمية المتوقع.

عندما طبق الفريق هذا النموذج الجديد الأكثر دقة لحساب مستويات التعرض الآمنة، كانت النتائج مثيرة للقلق. لقد أخذوا المستويات المعروفة من النشاط الإستروجيني المرصودة في الاختبارات المختبرية وعملوا بشكل عكسي لمعرفة الجرعة اليومية من السم التي قد تسبب تلك التأثيرات نفسها في الإنسان. أشارت المحاكاة إلى أن حد السلامة الحالي، المحدد بـ 0.25 ميكروغرام لكل كيلوغرام من وزن الجسم يومياً، قد لا يكون كافياً لحماية المجتمع بأكمله. فعندما أخذ النموذج في الاع الاعتبار نواتج أيض السم (metabolites) — وهي الأشكال الكيميائية المختلفة التي يخلقها الجسم أثناء معالجته للسم — انخفضت الجرعة الآمنة المتوقعة بشكل كبير. وفي بعض السيناريوهات، أشار النموذج إلى أن حد السلامة يجب أن يكون منخفضاً بقدر 0.036 ميكروغرام لكل كيلوغرام يومياً، وهو ما يعادل سبعة أضعاف أكثر صرامة من المعيار الحالي. ومع ذلك، أكد الباحثون أن هذا الرقم المنخفض هو حساب نظري يعتمد على تطبيق عامل عدم يقين كبير لمراعاة التباين في البيانات والاختلافات بين الأفراد.

لم يتوقف البحث عند إيجاد رقم أقل فحسب، بل أوضح أيضاً كيف يتعامل الجسم مع هذا السم. كشفت المحاكاة أنه خلال معظم الوقت الذي يتواجد فيه السم في الدم، فإنه يوجد في شكل معدل وغير نشط، مرتبط بجزيء سكر يجعله قابلاً للذوبان في الماء. ومع ذلك، يمكن لبكتيريا الأمعاء أن تنزع هذا السكر، مما يحول الشكل غير النشط مرة أخرى إلى السم النشط الذي يحاكي الهرمونات. وتعني هذه الدورة أنه حتى بعد هضم الوجبة الأولية، يستمر الجسم في التعرض للسم النشط لفترة أطول مما كان يُعتقد سابقاً. كما لاحظ الباحثون أن الأطفال قد يكونون أكثر عرضة للخطر من البالغين لأن حجم أجسامهم الصغير ومعدلات الأيض المختلفة لديهم تؤدي إلى تركيزات أعلى من السم في دمهم لنفس القدر من التعرض.

يمثل هذا العمل تحولاً في كيفية تقييم السلامة. فمن خلال استبدال اختبارات الحيوانات بنموذج حاسوبي ميكانيكي يتضمن تفاصيل بيولوجية محددة، أثبت الباحثون أنه من الممكن التنبؤ بالسلوكيات السمية المعقدة بدقة عالية. أظهر النموذج أن حدود السلامة الحالية، التي وُضعت بناءً على بيانات قديمة وأقل تفصيلاً، قد تترك الناس معرضين لمستويات من النشاط الإستروجيني التي قد تسبب ضرراً. وبينما يعتمد البحث على عمليات المحاكاة والبيانات المختبرية بدلاً من التجارب البشرية الجديدة، فإن اتساق النتائج عبر السيناريوهات المختلفة يشير إلى أن الحدود الحالية مرتفقة للغاية. وتحث هذه النتيات الجهات التنظيمية على إعادة النظر في هوامش السلامة لهذا الملوث الغذائي الشائع، لضمان أن الحماية غير المرئية التي نعتمد عليها قوية بما يكفي لإبقائنا آمنين.