Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

每天，我们摄入的食物都携带著一种无声且隐形的货物：由生长在谷物上的霉菌所产生的天然化学物质。其中一种被称为玉米赤霉烯醇（zearalenone）的物质，是一种能够模拟雌激素的毒素。由于我们的身体天生会对雌激素做出反应，即使是极微量的这种毒素，也可能干扰生物系统，尤其是对于发育中的儿童和孕妇而言。几十年来，安全监管机构一直为这种毒素设定了每日摄入量限制，这一阈值被称为可耐受日摄入量。然而，设定这个限值一直以来都像是一场猜测游戏。科学家们知道这种毒素会进入人体并发生形态变化，但他们并不完全了解它如何在血液中移动、会在体内停留多久，以及人体自身的回收系统是否会让它保持活性时间比预期更长。由于缺乏关于这些运动路径的清晰图谱，安全限值的设定依赖于不完整的数据，从而在我们的保护机制中留下了空白。

为了填补这一空白，来自荷兰的一个研究小组构建了一个详细的人体和实验鼠数字模拟模型，用以追踪玉米赤霉烯醇及其各种形态的旅程。他们并没有通过喂食动物来观察其反应，而是使用了一种被称为“定量体外向体内外推导”（quantitative in vitro to in vivo extrapolation）的方法。这种方法从实验室培养的微小细胞培养物中获取测量数据，并利用复杂的计算机模型来预测这些相同的化学物质在活生生的有机体内部会如何表现。该模型就像一个虚拟实验室，模拟了包括肝脏、肠道和血管在内的复杂人体管道系统，以观察毒素是如何被吸收、分解和排泄的。

研究人员关注的是一个困扰了毒理学家多年的特定谜题：为什么在人类或动物进食后数小时，血液检测有时会显示出第二次毒素水平上升？第一次上升发生在消化后立即发生，但随后会出现第二次较小的上升，这表明身体正在将毒素重新释放回系统中。团队怀疑这是由于一种被称为“肠肝循环”的过程引起的，即肝脏将废物送入胆汁，进而流向肠道。在那里，肠道细菌可能会剥离掉某种化学标签，将废物转变为具有活性的毒素，随后该毒素被重新吸收。他们的模拟证实，这种回收循环结合人体移动化学物质跨越细胞壁的主动运输系统，确实是导致第二次上升的原因。虽然模型显示淋巴吸收在实验鼠第二次峰值的出现时间上起到了作用，但在人类模型中并未包含这一特定过程，并发现其对预测的毒物动力学特征整体影响微乎其微。

当研究团队将这种更精确的新模型应用于计算安全暴露水平时，结果令人警醒。他们提取了在实验室测试中观察到的已知雌激素活性水平，并反向推算在人类身上产生相同效应所需的每日剂量。模拟结果表明，目前设定的每公斤体重每日 0.25 微克的安全限值，对于整个群体而言可能并不具备足够的保护力。当模型考虑到毒素的代谢物（即人体处理毒素时产生的不同化学形式）时，预测的安全剂量显著下降。在某些情景下，模型指出，安全限值应低至每公斤体重每日 0.036 微克，这大约比目前的标准严格了七倍。然而，研究人员强调，这个较低的数值是一个理论计算值，其依赖于应用一个巨大的不确定性因子，以解释数据中的差异以及个体间的差异。

这项研究不仅止于寻找一个较低的数字，它还阐明了人体如何处理这种毒素。模拟显示，在毒素存在于血液中的大部分时间内，它以一种结合了糖分子使其具有水溶性的失活形式存在。然而，肠道细菌可以剥离这种糖分子，将失活形式转变为具有活性的、模仿激素的毒素。这种循环意味着，即使在最初的进食被消化之后，人体仍会比此前认为的更长时间暴露在活性毒素之下。研究人员还指出，儿童可能比成年人更脆弱，因为他们的体型较小且代谢率不同，导致在接受相同剂量的暴露时，血液中的毒素浓度更高。

这项工作代表了安全评估方式的一种转变。通过使用整合了特定生物学细节的机制化计算机模型取代动物实验，研究人员证明了预测复杂毒性行为的高精度是可能的。该模型表明，基于旧有的、细节较少的数据所建立的现行安全限值，可能会使人们暴露在可能造成伤害的雌激素活性水平之下。尽管该研究依赖于模拟和实验室数据而非新的临床试验，但不同情景下结果的一致性表明，目前的限值很可能过高。这些发现敦促监管机构重新考虑这种常见食物污染物的安全裕度，以确保我们赖以生存的隐形保护屏障确实足够强大，能够保障我们的安全。