Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

हर दिन, जो भोजन हम खाते हैं, वह एक शांत, अदृश्य कार्गो ले जाता है: अनाज पर उगने वाले मोल्ड्स (फफूंद) द्वारा उत्पादित प्राकृतिक रसायन। इनमें ज़ेरालेनोन (zearalenone) नामक एक पदार्थ शामिल है, जो एक विष है और एस्ट्रोजन हार्मोन की नकल करता है। चूंकि हमारा शरीर एस्ट्रोजन के प्रति प्रतिक्रिया देने के लिए बना है, इसलिए इस विष की सूक्ष्म मात्रा भी जैविक प्रणालियों को बाधित कर सकती है, विशेष रूप से बढ़ते बच्चों और गर्भवती महिलाओं में। दशकों से, सुरक्षा नियामक इस बात की एक दैनिक सीमा निर्धारित करते रहे हैं कि एक व्यक्ति सुरक्षित रूप से इस विष की कितनी मात्रा का सेवन कर सकता है, जिसे 'टॉलेरेबल डेली इंटेक' (सहन करने योग्य दैनिक सेवन) के रूप में जाना जाता है। हालांकि, यह सीमा तय करना हमेशा एक अनुमान लगाने जैसा रहा है। वैज्ञानिक जानते थे कि यह विष शरीर में प्रवेश करता है और अपना रूप बदल लेता है, लेकिन वे पूरी तरह से नहीं समझ पाए थे कि यह रक्तप्रवाह में कैसे घूमता है, यह कितने समय तक रहता है, या शरीर की अपनी पुनर्चक्रण (रीसाइक्लिंग) प्रणालियाँ इसे उम्मीद से अधिक समय तक सक्रिय रखने में कैसे मदद करती हैं। इन गतिविधियों के स्पष्ट मानचित्र के बिना, सुरक्षा सीमाएँ अपूर्ण डेटा पर निर्भर थीं, जिससे हमारी सुरक्षा में एक अंतराल रह गया था।

इस अंतराल को भरने के लिए, नीदरलैंड के शोधकर्ताओं की एक टीम ने मानव और चूहे के शरीर का एक विस्तृत डिजिटल सिमुलेशन बनाया ताकि ज़ेरालेनोन और इसके विभिन्न रूपों की यात्रा को ट्रैक किया जा सके। जानवरों को विष खिलाकर यह देखने के बजाय कि क्या होता है, उन्होंने 'क्वांटिटेटिव इन विट्रो टू इन विवो एक्सट्रैपोलेशन' (quantitative in vitro to in vivo extrapolation) नामक एक विधि का उपयोग किया। यह दृष्टिकोण प्रयोगशाला में उगाए गए सूक्ष्म कोशिका संवर्धन (cell cultures) से माप लेता है और एक परिष्कृत कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करता है यह अनुमान लगाने के लिए कि वही रसायन एक जीवित, सांस लेते जीव के भीतर कैसे व्यवहार करेंगे। यह मॉडल एक आभासी प्रयोगशाला की तरह कार्य करता है, जो शरीर के जटिल प्लंबिंग (नलसाजी) का अनुकरण करता है, जिसमें यकृत (लीवर), आंतें और रक्त वाहिकाएं शामिल हैं, ताकि यह देखा जा सके कि विष कैसे अवशोषित, विघटित और उत्सर्जित होता है।

शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट रहस्य पर ध्यान केंद्रित किया जिसने दशकों से विषविज्ञानी (toxicologists) को उलझा रखा था: क्यों रक्त परीक्षण कभी-कभी किसी व्यक्ति या जानवर द्वारा खाने के कुछ घंटों बाद विष के स्तर में दूसरी बार उछाल दिखाते हैं? पहला उछाल पाचन के तुरंत बाद होता है, लेकिन बाद में एक दूसरा, छोटा उछाल दिखाई देता है, जो यह सुझाव देता है कि शरीर विष को वापस सिस्टम में छोड़ रहा है। टीम को संदेह था कि यह 'एंटेरोहेपेटिक सर्कुलेशन' (enterohepatic circulation) नामक प्रक्रिया के कारण है, जहाँ यकृत अपशिष्ट उत्पादों को पित्त (bile) में भेजता है, जो आंतों में बहता है। वहाँ, आंत के बैक्टीरिया एक रासायनिक टैग को हटा सकते हैं, जिससे अपशिष्ट वापस सक्रिय विष में बदल जाता है, जिसे फिर से अवशोषित कर लिया जाता है। उनके सिमुलेशन ने पुष्टि की कि यह पुनर्चक्रण लूप, शरीर की सक्रिय परिवहन प्रणालियों के साथ मिलकर, जो रसायनों को कोशिका दीवारों के पार ले जाती हैं, वास्तव में दूसरे उछाल के लिए जिम्मेदार था। जबकि मॉडल ने दिखाया कि लिम्फैटिक अवशोषण ने चूहों में इस दूसरे शिखर के समय में भूमिका निभाई, इस विशिष्ट प्रक्रिया को मानव मॉडल में शामिल नहीं किया गया था और इसे समग्र अनुमानित टॉक्सिकോകनेटिक प्रोफाइल पर न्यूनतम प्रभाव वाला पाया गया।

जब टीम ने इस नए, अधिक सटीक मॉडल को सुरक्षित जोखिम स्तरों की गणना करने के लिए लागू किया, तो परिणाम चिंताजनक थे। उन्होंने प्रयोगशाला परीक्षणों में देखे गए ज्ञात एस्ट्रोजेनिक गतिविधि के स्तरों को लिया और पीछे की ओर काम किया कि विष की कौन सी दैनिक खुराक मनुष्यों में वे समान प्रभाव पैदा करेगी। सिमुलेशन ने सुझाव दिया कि वर्तमान सुरक्षा सीमा, जो शरीर के वजन के प्रति किलोग्राम पर 0.25 माइक्रोग्राम निर्धारित की गई है, पूरी आबादी के लिए पर्याप्त सुरक्षात्मक नहीं हो सकती है। जब मॉडल ने विष के मेटाबोलाइट्स (विभिन्न रासायनिक रूपों, जिन्हें शरीर विष को संसाधित करते समय बनाता है) को ध्यान में रखा, तो अनुमानित सुरक्षित खुराक काफी कम हो गई। कुछ परिदृश्यों में, मॉडल ने संकेत दिया कि सुरक्षित सीमा 0.036 माइक्रोग्राम प्रति किलोग्राम प्रति दिन जितनी कम होनी चाहिए, जो वर्तमान मानक की तुलना में लगभग सात गुना अधिक सख्त है। हालांकि, शोधकर्ताओं ने इस बात पर जोर दिया कि यह एक कम आंकड़ा एक सैद्धांतिक गणना है जो डेटा की परिवर्तनशीलता और व्यक्तियों के बीच अंतर को ध्यान में रखने के लिए एक बड़े अनिश्चितता कारक (uncertainty factor) को लागू करने पर निर्भर करता है।

अध्ययन केवल एक कम संख्या खोजने तक ही नहीं रुका; इसने यह भी स्पष्ट किया कि शरीर विष को कैसे संभालता है। सिमुलेशन ने खुलासा किया कि अधिकांश समय जब विष रक्त में होता है, तो यह एक संशोधित, निष्क्रिय रूप में मौजूद होता है, जो एक शर्करा अणु से बंधा होता है जो इसे जल-घुलनशील बनाता है। हालांकि, आंत के बैक्टीरिया इस शर्करा को हटा सकते हैं, जिससे निष्क्रिय रूप वापस सक्रिय, हार्मोन की नकल करने वाले विष में बदल जाता है। यह चक्र यह सुनिश्चित करता है कि प्रारंभिक भोजन के पच जाने के बाद भी, शरीर लंबे समय तक सक्रिय विष के संपर्क में रहता है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि बच्चों का शरीर वयस्कों की तुलना में अधिक संवेदनशील हो सकता है क्योंकि उनका छोटा शरीर और अलग चयापचय दर (metabolic rates) समान एक्सपोजर के लिए रक्त में विष की उच्च सांद्रता की ओर ले जाती है।

यह कार्य इस बात में बदलाव का प्रतिनिधित्व करता है कि सुरक्षा का आकलन कैसे किया जाता है। विशिष्ट जैविक विवरणों को शामिल करने वाले एक यांत्रिक कंप्यूटर मॉडल को पशु परीक्षणों से बदलकर, शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि जटिल विषाक्त व्यवहारों की उच्च सटीकता के साथ भविष्यवाणी करना संभव है। मॉडल ने दिखाया कि वर्तमान सुरक्षा सीमाएं, जो पुराने, कम विस्तृत डेटा के साथ स्थापित की गई थीं, लोगों को ऐसे स्तरों के संपर्क में छोड़ सकती हैं जो नुकसान पहुंचा सकते हैं। हालांकि यह अध्ययन मानव परीक्षणों के बजाय सिमुलेशन और प्रयोगशाला डेटा पर निर्भर करता है, विभिन्न परिदृश्यों में परिणामों की निरंतरता बताती है कि वर्तमान सीमाएं बहुत अधिक हैं। ये निष्कर्ष नियामकों से इस सामान्य खाद्य संदूषक के लिए सुरक्षा मार्जिन पर पुनर्विचार करने का आग्रह करते हैं, यह सुनिश्चित करते हुए कि वह अदृश्य सुरक्षा जिस पर हम भरोसा करते हैं, वास्तव में हमें सुरक्षित रखने के लिए पर्याप्त मजबूत है।