Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

매일 우리가 먹는 음식은 조용하고 보이지 않는 화물을 실어 나릅니다. 바로 곡물에서 자라는 곰팡이가 만들어내는 천연 화학 물질입니다. 이 중에는 에스트로겐 호르몬을 모방하는 독소인 제아레날론(zearaleonone)이라는 물질이 있습니다. 우리 몸은 에스트로겐에 반응하도록 설계되어 있기 때문에, 이 독소가 아주 적은 양이라도 존재하면 생물학적 체계를 교란할 수 있으며, 특히 성장기 어린이와 임산부에게 위험합니다. 수십 년 동안 안전 규제 기관들은 사람이 안전하게 섭취할 수 있는 이 독소의 일일 한계치를 설정해 왔으며, 이를 '일일 허용 섭취량'이라고 부릅니다. 하지만 이 한계치를 설정하는 것은 언제나 추측에 의존하는 게임이었습니다. 과학자들은 독소가 체내로 들어와 형태가 변한다는 사실은 알고 있었지만, 이 독소가 혈류를 통해 어떻게 이동하는지, 얼마나 오래 머무는지, 또는 신체의 자체 재활용 시스템이 예상보다 독소를 더 오랫동안 활성 상태로 유지하는지 등을 완전히 이해하지 못했습니다. 이러한 움직임에 대한 명확한 지도 없이, 안전 한계치는 불완전한 데이터에 의존해 왔으며, 이는 보호의 공백을 남겼습니다.

이 공백을 메우기 위해 네덜란드의 연구진은 제아레날론과 그 다양한 형태들의 여정을 추적하기 위해 인간과 쥐의 신체를 정밀하게 구현한 디지털 시뮬레이션을 구축했습니다. 연구진은 독소를 동물에게 먹여 어떤 현상이 일어나는지 관찰하는 대신, '정량적 인비트로 투 인비보 외삽법(quantitative in vitro to in vivo extrapolation)'이라는 방법을 사용했습니다. 이 접근 방식은 실험실에서 배양한 아주 작은 세포 배양물로부터 측정값을 얻은 뒤, 정교한 컴퓨터 모델을 사용하여 동일한 화학 물질이 살아있는 유기체 내부에서 어떻게 행동할지를 예측하는 방식입니다. 이 모델은 간, 장, 혈관을 포함한 신체의 복잡한 배관 시스템을 시뮬레이션하여 독소가 어떻게 흡수되고, 분해되며, 배설되는지를 보여주는 가상의 실험실 역할을 합니다.

연구진은 독성학자들을 수년간 괴롭혀온 특정한 미스터리에 집중했습니다. 왜 사람이나 동물이 독소를 섭취한 몇 시간 후에 혈액 검사에서 두 번째 수치 급증이 나타나는가 하는 점이었습니다. 첫 번째 급증은 소화 직후에 발생하지만, 이후에 나타나는 더 작은 두 번째 상승은 신체가 독소를 다시 시스템으로 방출하고 있음을 시사합니다. 연구진은 이것이 간이 노폐물을 담즙으로 보내 장으로 흘려보내는 '장간 순환(enterohepatic circulation)' 과정 때문이라고 의심했습니다. 이곳에서 장내 박테리아가 화학적 표식을 제거하여 폐기물을 다시 활성 독소로 되돌리고, 이것이 다시 재흡수될 수 있습니다. 연구진의 시뮬레이션은 이 재활용 루프가 신체의 능동적 수송 시스템(화학 물질을 세포벽 너머로 이동시키는 시스템)과 결합하여 실제로 두 번째 급증을 일으킨다는 것을 확인해 주었습니다. 모델은 쥐의 경우 림프 흡수가 두 번째 정점의 타이밍에 역할을 한다는 것을 보여주었으나, 인간 모델에는 이 특정 과정이 포함되지 않았으며 전체적인 독성동태 프로파일에 미치는 영향은 미미한 것으로 나타났습니다.

연구팀이 이 새롭고 더 정확한 모델을 적용하여 안전 노출 수준을 계산했을 때, 결과는 엄중했습니다. 그들은 실험실 테스트에서 관찰된 알려진 에스트로겐 활성 수치를 바탕으로, 인간에게 동일한 효과를 일으키는 독소의 일일 용량이 얼마인지 역으로 계산했습니다. 시뮬레이션 결과, 현재의 안전 한계치인 체중 1kg당 0.25마이크로그램은 전체 인구를 보호하기에 충분하지 않을 수 있다는 점을 시사했습니다. 모델이 독소의 대사산물(신체가 독소를 처리하면서 생성하는 다양한 화학적 형태)을 고려했을 때, 예측된 안전 용량은 크게 낮아졌습니다. 일부 시나리오에서 모델은 안전 한계치가 1kg당 0.036마이크로그램까지 낮아져야 한다고 나타냈는데, 이는 현재 표준보다 약 7배 더 엄격한 수준입니다. 그러나 연구진은 이 낮은 수치가 데이터의 가변성과 개인 간의 차이를 고려하기 위해 큰 불확실성 계수를 적용한 이론적인 계산임을 강조했습니다.

이 연구는 단순히 낮은 수치를 찾아내는 데 그치지 않고, 신체가 독소를 어떻게 처리하는지도 명확히 했습니다. 시뮬레이션에 따르면 독소가 혈액 속에 존재하는 대부분의 시간 동안, 독소는 물에 잘 녹도록 만드는 당 분자와 결üşt 되어 비활성 상태로 존재합니다. 그러나 장내 박테리아는 이 당을 떼어냄으로써 비활성 형태를 다시 활성 상태의 호르몬 모방 독소로 되돌릴 수 있습니다. 이 순환 과정은 초기 식사가 소화된 후에도 신체가 예상보다 더 오랜 기간 동안 활성 독소에 계속 노출되게 만듭니다. 또한 연구진은 어린이들이 성인보다 더 취약할 수 있다고 언급했는데, 이는 어린이의 작은 체구와 다른 대사율로 인해 동일한 양의 노출에 대해서도 혈중 독소 농도가 더 높게 나타나기 때문입니다.

이 작업은 안전성을 평가하는 방식의 변화를 의미합니다. 특정 생물학적 세부 사항을 통합한 기계론적 컴퓨터 모델을 사용하여 동물 실험을 대체함으로써, 연구진은 복잡한 독성 행동을 높은 정밀도로 예측하는 것이 가능하다는 것을 입증했습니다. 모델은 더 상세하지 않은 오래된 데이터로 설정된 현재의 안전 한계치가 사람들을 해로울 수 있는 에스트로겐 활성 수치에 노출시킬 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구가 새로운 인체 시험 대신 시뮬레이션과 실험실 데이터를 활용하고 있음에도 불구하고, 다양한 시나리오 전반에 걸친 결과의 일관성은 현재의 한계치가 너무 높을 가능성이 크다는 것을 시사합니다. 이 연구 결과는 규제 기관들이 흔한 식품 오염 물질에 대한 안전 마진을 재검토하여, 우리가 의지하는 보이지 않는 보호막이 실제로 우리를 안전하게 지킬 수 있을 만큼 강력한지 확인하도록 촉구하고 있습니다.