Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

Chaque jour, la nourriture que nous mangeons transporte une cargaison silencieuse et invisible : des substances chimiques naturelles produites par les moisissures qui se développent sur les céréales. Parmi elles se trouve une substance appelée zéaralénone, une toxine qui imite l'hormone œstrogène. Comme notre corps est conçu pour répondre à l'œstrogène, même de minuscules quantités de cette toxine peuvent perturber les systèmes biologiques, particulièrement chez les enfants en développement et les femmes enceintes. Pendant des décennies, les régulateurs de sécurité ont fixé une limite quotidienne de la quantité de cette toxine qu'une personne peut consommer en toute sécurité, un seuil connu sous le nom d'apport journalier admissible. Cependant, fixer cette limite a toujours été un jeu de devinettes. Les scientifiques savaient que la toxine pénétrait dans le corps et changeait de forme, mais ils ne comprenaient pas pleinement comment elle circulait dans le sang, combien de temps elle y restait, ou comment les propres systèmes de recyclage du corps pourraient la maintenir active plus longtemps que prévu. Sans une carte claire de ces mouvements, les limites de sécurité reposaient sur des données incomplètes, laissant un fossé dans notre protection.

Pour combler cette lacune, une équipe de chercheurs des Pays-Bas a construit une simulation numérique détaillée du corps humain et du rat pour suivre le voyage de la zéaralénone et de ses diverses formes. Au lieu de nourrir la toxine à des animaux pour observer ce qui se passait, ils ont utilisé une méthode appelée extrapolation quantitative in vitro à in vivo. Cette approche prend des mesures à partir de minuscules cultures cellulaires cultivées en laboratoire et utilise un modèle informatique sophistiqué pour prédire comment ces mêmes substances chimiques se comporteraient à l'intérieur d'un organisme vivant et respirant. Le modèle agit comme un laboratoire virtuel, simulant la plomberie complexe du corps, incluant le foie, les intestins et les vaisseaux sanguins, pour voir comment la toxine est absorbée, décomposée et excrétée.

Les chercheurs se sont concentrés sur un mystère spécifique qui a déconcerté les toxicologues pendant des années : pourquoi les analyses de sang montrent-elles parfois un second pic de taux de toxine quelques heures après qu'une personne ou un animal en a consommé ? Le premier pic se produit immédiatement après la digestion, mais une seconde hausse, plus faible, apparaît plus tard, suggérant que le corps libère la toxine à nouveau dans le système. L'équipe soupçonnait que cela était dû à un processus appelé circulation entérohépatique, où le foie envoie des déchets dans la bile, qui s'écoule ensuite dans les intestins. Là, les bactéries intestinales pourraient retirer une étiquette chimique, transformant le déchet en la toxine active, qui est ensuite réabsorbée. Leur simulation a confirmé que ce cycle de recyclage, combiné aux systèmes de transport actif du corps qui déplacent les substances chimiques à travers les parois cellulaires, était effectivement responsable du second pic. Bien que le modèle ait montré que l'absorption lymphatique jouait un rôle dans le moment de ce second pic chez les rats, ce processus spécifique n'a pas été inclus dans le modèle humain et s'est avéré avoir un impact global minimal sur le profil toxicocinétique prédit.

Lorsque l'équipe a appliqué ce nouveau modèle, plus précis, pour calculer les niveaux d'exposition sûrs, les résultats ont été frappants. Ils ont pris les niveaux connus d'activité œstrogénique observés lors de tests en laboratoire et ont travaillé à rebours pour voir quelle dose quotidienne de la toxine provoquerait ces mêmes effets chez un humain. La simulation a suggéré que la limite de sécurité actuelle, fixée à 0,25 microgramme par kilogramme de poids corporel par jour, pourrait ne pas être assez protectrice pour l'ensemble de la population. Lorsque le modèle a pris en compte les métabolites de la toxine — les différentes formes chimiques que le corps crée en traitant la toxine — la dose sûre prédite a chuté considérablement. Dans certains scénarios, le modèle indiquait que la limite de sécurité devrait être aussi basse que 0,036 microgramme par kilogramme par jour, ce qui est environ sept fois plus strict que la norme actuelle. Cependant, les chercheurs ont souligné que ce chiffre inférieur est un calcul théorique qui repose sur l'application d'un large facteur d'incertitude pour tenir compte de la variabilité des données et des différences entre les individus.

L'étude ne s'est pas arrêtée à la recherche d'un chiffre plus bas ; elle a également clarifié la manière dont le corps gère la toxine. La simulation a révélé que pendant la majeure partie du temps où la toxine est présente dans le sang, elle existe sous une forme modifiée et inactive, liée à une molécule de sucre qui la rend hydrosoluble. Cependant, les bactéries intestinales peuvent détacher ce sucre, transformant la forme inactive en la toxine active qui imite l'hormone. Ce cycle signifie que même après la digestion du repas initial, le corps continue d'être exposé à la toxine active pendant une période plus longue qu'on ne le pensait auparavant. Les chercheurs ont également noté que les enfants pourraient être plus vulnérables que les adultes car leur plus petite taille corporelle et leurs taux métaboliques différents entraînent des concentrations plus élevées de la toxine dans leur sang pour une même quantité d'exposition.

Ce travail représente un changement dans la façon dont la sécurité est évaluée. En remplaçant les tests sur les animaux par un modèle informatique mécaniste intégrant des détails biologiques spécifiques, les chercheurs ont démontré qu'il est possible de prédire des comportements toxiques complexes avec une grande précision. Le modèle a montré que les limites de sécurité actuelles, établies avec des données plus anciennes et moins détaillées, peuvent laisser les gens exposés à des niveaux d'activité œstrogénique susceptibles de causer des dommages. Bien que l'étude repose sur des simulations et des données de laboratoire plutôt que sur de nouveaux essais humains, la cohérence des résultats à travers différents scénarios suggère que les limites actuelles sont probablement trop élevées. Ces conclusions incitent les régulateurs à reconsidérer les marges de sécurité pour ce contaminant alimentaire courant, afin de garantir que la protection invisible sur laquelle nous comptons est réellement assez forte pour nous protéger.