Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

Cada día, la comida que consumimos transporta una carga silenciosa e invisible: sustancias químicas naturales producidas por los mohos que crecen en los granos. Entre estas se encuentra una sustancia llamada zearalenona, una toxina que imita la hormona estrógeno. Debido a que nuestros cuerpos están diseñados para responder al estrógeno, incluso cantidades diminutas de esta toxina pueden alterar los sistemas biológicos, particularmente en niños en desarrollo y mujeres embarazadas. Durante décadas, los reguladores de seguridad han establecido un límite diario para la cantidad de esta toxina que una persona puede consumir de forma segura, un umbral conocido como la ingesta diaria tolerable. Sin embargo, establecer este límite siempre ha sido un juego de adivinanzas. Los científicos sabían que la toxina entraba en el cuerpo y cambiaba de forma, pero no comprendían plenamente cómo se movía a través del torrente sanguíneo, cuánto tiempo permanecía, o cómo los propios sistemas de reciclaje del cuerpo podrían mantenerla activa durante más tiempo de lo esperado. Sin un mapa claro de estos movimientos, los límites de seguridad dependían de datos incompletos, dejando un vacío en nuestra protección.

Para llenar este vacío, un equipo de investigadores de los Países Bajos construyó una simulación digital detallada del cuerpo humano y de rata para rastrear el viaje de la zearalenona y sus diversas formas. En lugar de alimentar a los animales con la toxina para observar qué sucedía, utilizaron un método llamado extrapolación cuantitativa de in vitro a in vivo. Este enfoque toma mediciones de cultivos celulares diminutos cultivados en un laboratorio y utiliza un sofisticado modelo computacional para predecir cómo se comportarían esas mismas sustancias químicas dentro de un organismo vivo, que respira y está vivo. El modelo actúa como un laboratorio virtual, simulando la compleja fontanería del cuerpo, incluyendo el hígado, los intestinos y los vasos sanguíneos, para ver cómo la toxina es absorbida, descompuesta y excretada.

Los investigadores se centraron en un misterio específico que ha desconcertado a los toxicólogos durante años: ¿por qué las pruebas de sangre muestran a veces un segundo pico de niveles de toxina horas después de que una persona o un animal la haya ingerido? El primer pico ocurre inmediatamente después de la digestión, pero un segundo aumento, más pequeño, aparece más tarde, lo que sugiere que el cuerpo está liberando la toxina de nuevo al sistema. El equipo sospechaba que esto se debía a un proceso llamado circulación enterohepática, donde el hígado envía los productos de desecho hacia la bilis, la cual fluye hacia los intestinos. Allí, las bacterias intestinales podrían eliminar una etiqueta química, convirtiendo el desecho nuevamente en la toxina activa, la cual es reabsorbida. Su simulación confirmó que este ciclo de reciclaje, combinado con los sistemas de transporte activo del cuerpo que mueven las sustancias químicas a través de las paredes celulares, era efectivamente responsable del segundo pico. Si bien el modelo mostró que la absorción linfática desempeñó un papel en el cronometraje de este segundo pico en ratas, este proceso específico no fue incluido en el modelo humano y se determinó que tenía un impacto general mínimo en el perfil farmacocinético predicho.

Cuando el equipo aplicó este nuevo modelo, más preciso, para calcular los niveles de exposición seguros, los resultados fueron aleladores. Tomaron los niveles conocidos de actividad estrogénica observados en las pruebas de laboratorio y trabajaron hacia atrás para ver qué dosis diaria de la toxina causaría esos mismos efectos en un humano. La simulación sugirió que el límite de seguridad actual, establecido en 0.25 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, podría no ser lo suficientemente protector para toda la población. Cuando el modelo tuvo en cuenta los metabolitos de la toxina —las diferentes formas químicas que el cuerpo crea mientras procesa la toxina—, la dosis segura predicha disminuyó significativamente. En algunos escenarios, el modelo indicó que el límite seguro debería ser tan bajo como 0.036 microgramos por kilogramo al día, lo que es aproximadamente siete veces más estricto que el estándar actual. Sin embargo, los investigadores enfatizaron que esta cifra más baja es un cálculo teórico que depende de la aplicación de un gran factor de incertidumbre para dar cuenta de la variabilidad en los datos y las diferencias entre individuos.

El estudio no se detuvo solo en encontrar un número más bajo; también aclaró cómo el cuerpo maneja la toxina. La simulación reveló que, durante la mayor parte del tiempo que la toxina está en la sangre, existe en una forma modificada e inactiva, unida a una molécula de azúcar que la hace soluble en agua. Sin embargo, las bacterias intestinales pueden desprender este azúcar, convirtiendo la forma inactiva nuevamente en la toxina activa que imita a las hormonas. Este ciclo significa que, incluso después de que la comida inicial se digiere, el cuerpo continúa expuesto a la toxina activa durante un periodo de tiempo más largo de lo que se pensaba anteriormente. Los investigadores también señalaron que los niños podrían ser más vulnerables que los adultos porque su menor tamaño corporal y sus diferentes tasas metabólicas conducen a concentraciones más altas de la toxina en su sangre para la misma cantidad de exposición.

Este trabajo representa un cambio en la forma en que se evalúa la seguridad. Al reemplazar las pruebas con animales por un modelo computacional mecanístico que incorpora detalles biológicos específicos, los investigadores demostraron que es posible predecir comportamientos tóxicos complejos con alta precisión. El modelo mostró que los límites de seguridad actuales, establecidos con datos menos detallados y más antiguos, pueden dejar a las personas expuestas a niveles de actividad estrogénica que podrían causar daño. Si bien el estudio se basa en simulaciones y datos de laboratorio en lugar de nuevos ensayos humanos, la consistencia de los resultados a través de diferentes escenarios sugiere que los límites actuales son probablemente demasiado altos. Los hallazgos instan a los reguladores a reconsiderar los márgenes de seguridad para este contaminante alimentario común, asegurando que la protección invisible en la que confiamos sea realmente lo suficientemente fuerte como para mantenernos a salvo.