Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

Jeden Tag trägt die Nahrung, die wir essen, eine stille, unsichtbare Fracht in sich: natürliche Chemikalien, die von Schimmelpilzen produziert werden, die auf Getreide wachsen. Darunter befindet sich eine Substanz namens Zearalenon, ein Toxin, das das Hormon Östrogen imitiert. Da unser Körper darauf programmiert ist, auf Östrogen zu reagieren, können bereits winzige Mengen dieses Toxins biologische Systeme stören, insbesondere bei heranwachsenden Kindern und schwangeren Frauen. Seit Jahrzehnten legen Sicherheitsbehörden eine tägliche Grenze fest, wie viel dieses Toxins ein Mensch sicher konsumieren kann – ein Schwellenwert, der als tolerierbare tägliche Aufnahme bekannt ist. Das Festlegen dieser Grenze war jedoch schon immer ein Ratespiel. Wissenschaftler wussten, dass das Toxin in den Körper gelangt und seine Form verändert, aber sie verstanden nicht vollständig, wie es sich durch den Blutkreislauf bewegt, wie lange es verbleibt oder wie die körpereigenen Recyclingsysteme es länger aktiv halten könnten als erwartet. Oh dies ein klares Abbild seiner Bewegungen, basierte die Sicherheitsschwelle auf unvollständigen Daten, was eine Lücke in unserem Schutz hinterließ.

Um diese Lücke zu schließen, baute ein Forscherteam aus den Niederlanden eine detaillierte digitale Simulation des menschlichen und des Rattenkörpers auf, um die Reise von Zearalenon und seinen verschiedenen Formen zu verfolgen. Anstatt dem Toxin Tiere zuzuführen, um zu beobachten, was passiert, nutzten sie eine Methode namens quantitative In-vitro-zu-In-vivo-Extrapolation. Dieser Ansatz nimmt Messungen aus winzigen Zellkulturen, die im Labor gezüchtet wurden, und nutzt ein hochentwickeltes Computermodell, um vorherzusagen, wie sich dieselben Chemikalien in einem lebenden, atmenden Organismus verhalten würden. Das Modell fungiert wie ein virtuelles Labor, das die komplexe „Sanitärtechnik“ des Körpers simuliert, einschließlich Leber, Darm und Blutgefäßen, um zu sehen, wie das Toxin absorbiert, abgebaut und ausgeschieden wird.

Die Forscher konzentrierten sich auf ein spezielles Rätsel, das Toxikologen jahrelang vor Rätsel gestellt hatte: Warum zeigen Bluttests manchmal Stunden nach der Aufnahme durch einen Menschen oder ein Tier einen zweiten Anstieg des Toxinspiegels? Der erste Anstieg erfolgt unmittelbar nach der Verdauung, aber ein zweiter, kleinerer Anstieg erscheint später, was darauf hindeutet, dass der Körper das Toxin wieder in das System freisetzt. Das Team vermutete, dass dies auf einen Prozess namens enterohepatischer Kreislauf zurückzuführen ist, bei dem die Leber Abfallprodukte in die Galle sendet, die dann in den Darm fließt. Dort könnten Darmbakterien eine chemische Markierung entfernen, wodurch der Abfall wieder in das aktive Toxin umgewandelt wird, welches dann rückresorbiert wird. Ihre Simulation bestätigte, dass dieser Recyclingkreislauf, kombiniert mit den aktiven Transportsystemen des Körpers, die Chemikalien über Zellwände bewegen, tatsächlich für den zweiten Anstieg verantwortlich war. Während das Modell zeigte, dass die lymphatische Absorption eine Rolle bei der zeitlichen Steuerung dieses zweiten Peaks bei Ratten spielte, wurde dieser spezifische Prozess nicht in das menschliche Modell aufgenommen und hatte einen minimalen Gesamteinfluss auf das vorhergesagte toxikokinetische Profil.

Als das Team dieses neue, genauere Modell anwandte, um die sicheren Expositionswerte zu berechnen, waren die Ergebnisse ernüchternd. Sie nahmen die bekannten Werte der östrogenen Aktivität, die in Labortests beobachtet wurden, und rechneten rückwärts, um zu ermitteln, welche tägliche Dosis des Toxins dieselben Wirkungen beim Menschen hervorrufen würde. Die Simulation deutete darauf hin, dass die derzeitige Sicherheitsgrenze von 0,25 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag möglicherweise nicht für die gesamte Bevölkerung schützend genug ist. Als das Modell die Metaboliten des Toxins berücksichtigte – die verschiedenen chemischen Formen, die der Körper während der Verarbeitung des Toxins bildet –, sank die vorhergesagte sichere Dosis erheblich. In einigen Szenarien deutete das Modell darauf hin, dass die sichere Grenze so niedrig wie 0,036 Mikrogramm pro Kilogramm pro Tag sein sollte, was etwa siebenmal strenger ist als der derzeitige Standard. Die Forscher betonten jedoch, dass es sich bei diesem niedrigeren Wert um eine theoretische Berechnung handelt, die darauf beruht, einen großen Unsicherheitsfaktor anzuwenden, um die Variabilität der Daten und die Unterschiede zwischen den Individuen zu berücksichtigen.

Die Studie beschränkte sich nicht nur darauf, eine niedrigere Zahl zu finden; sie klärte auch, wie der Körper mit dem Toxin umgeht. Die Simulation ergab, dass das Toxin für den Großteil der Zeit, in der es sich im Blut befindet, in einer modifizierten, inaktiven Form vorliegt, die an ein Zuckermolekül gebunden ist, welches es wasserlöslich macht. Die Darmbakterien können diesen Zucker jedoch wieder abspalten und die inaktive Form zurück in das aktive, hormonimitierende Toxin verwandeln. Dieser Zyklus bedeutet, dass der Körper selbst nach der Verdauung der anfänglichen Mahlzeit über einen längeren Zeitraum als bisher angenommen dem aktiven Toxin ausgesetzt bleibt. Die Forscher merkten auch an, dass Kinder aufgrund ihrer geringeren Körpergröße und ihrer unterschiedlichen Stoffwechselraten anfälliger für das Toxin sein könnten, da dies bei gleicher Exposition zu höheren Konzentrationen des Toxins in ihrem Blut führt.

Diese Arbeit stellt eine Verschiebung in der Art und Weise dar, wie Sicherheit bewertet wird. Durch den Ersatz von Tierversuchen durch ein mechanistisches Computermodell, das spezifische biologische Details integriert, demonstrierten die Forscher, dass es möglich ist, komplexe toxische Verhaltensweisen mit hoher Präzision vorherzusagen. Das Modell zeigte, dass die aktuellen Sicherheitsgrenzen, die mit älteren, weniger detaillierten Daten erstellt wurden, dazu führen könnten, dass Menschen einer Exposition gegenüber östrogenen Aktivitäten ausgesetzt sind, die Schaden verursachen könnte. Obwohl die Studie auf Simulationen und Labordaten statt auf neuen Humanstudien basiert, deutet die Konsistenz der Ergebnisse über verschiedene Szenarien hinweg darauf hin, dass die aktuellen Grenzwerte wahrscheinlich zu hoch sind. Die Ergebnisse mahnen die Regulierungsbehörden dazu auf, die Sicherheitsmargen für diesen häufigen Lebensmittelkontaminanten zu überdenken, um sicherzustellen, dass der unsichtbare Schutz, auf den wir vertrauen, tatsächlich stark genug ist, um uns sicher zu halten.