Use of a mechanistic physiologically based kinetic model and quantitative in vitro to in vivo extrapolation to evaluate the tolerable daily intake of zearalenone

Elke dag draagt het voedsel dat we eten een stille, onzichtbare lading: natuurlijke chemicaliën geproduceerd door schimmels die op granen groeien. Hieronder bevindt zich een stof genaamd zearalenon, een toxine dat het hormoon oestrogeen nabootst. Omdat ons lichaam is ontworpen om te reageren op oestrogene stoffen, kunnen zelfs minuscule hoeveelheden van dit toxine biologische systemen verstoren, met name bij ontwikkelende kinderen en zwangere vrouwen. Decennialang hebben veiligheidsinstanties een dagelijkse limiet vastgesteld voor de hoeveelheid van dit toxine die een persoon veilig kan consumeren, een drempelwaarde die bekend staat als de tolerabele dagelijkse dosis. Het vaststellen van deze limiet was echter altijd een gokspel geweest. Wetenschappers wisten dat het toxine het lichaam binnenkwam en van vorm veranderde, maar ze begrepen niet volledig hoe het door de bloedbaan bewoog, hoe lang het bleef aanwezig, of hoe de eigen recyclingsystemen van het lichaam het toxine mogelijk langer actief hielden dan verwacht. Zonder een duidelijke kaart van deze bewegingen, steunden de veiligheidslimieten op onvolledige gegevens, wat een gat liet in onze bescherming.

Om dit gat te vullen, bouwde een team onderzoekers uit Nederland een gedetailleerde digitale simulatie van het menselijke en het rattenlichaam om de reis van zearalenon en de verschillende vormen ervan te volgen. In plaats van het toxine aan dieren te voeren om te observeren wat er gebeurde, gebruikten ze een methode genaamd kwantitatieve in vitro-naar-in vivo-extrapolatie. Deze aanpak neemt metingen van minuscule celculturen die in een laboratorium zijn gekweekt en gebruikt een geavanceerd computermodel om te voorspellen hoe diezelfde chemicaliën zich in een levend, ademend organisme zouden gedragen. Het model fungeert als een virtueel laboratorium dat de complexe loodgieterij van het lichaam simuleert, inclus kind de lever, de darmen en de bloedvaten, om te zien hoe het toxine wordt opgenomen, afgebroken en uitgescheiden.

De onderzoekers richtten zich op een specifiek mysterie dat toxicologen jarenlang heeft gepuzzeld: waarom laten bloedtests soms een tweede piek in toxineniveaus zien, uren nadat een persoon of dier het heeft gegeten? De eerste piek vindt plaats direct na de spijsvertering, maar een tweede, kleinere stijging verschijnt later, wat suggereert dat het lichaam het toxine weer terug in het systeem afgeeft. Het team vermoedde dat dit kwam door een proces genaamd enterohepatische circulatie, waarbij de lever afvalproducten naar de gal stuurt, die vervolgens in de darmen stroomt. Daar zouden darmbacteriën een chemische 'tag' kunnen verwijderen, waardoor het afvalproduct weer verandert in het actieve toxine, dat vervolgens opnieuw wordt opgenomen. Hun simulatie bevestigde dat deze recyclinglus, gecombineerd met de actieve transportsystemen van het lichaam die chemicaliën over celwanden bewegen, inderdaad verantwoordelijk was voor de tweede piek. Hoewel het model aantoonde dat lymfatische absorptie een rol speelde bij de timing van deze tweede piek bij ratten, werd dit specifieke proces niet opgenomen in het menselijke model en bleek het een minimale algemene impact te hebben op het voorspelde toxicokinetische profiel.

Toen het team dit nieuwe, nauwkeurigere model toepaste om veilige blootstellingsniveaus te berekenen, waren de resultaten sober. Ze namen de bekende niveaus van oestrogene activiteit die in laboratoriumtests werden waargenomen en werkten terug om te zien welke dagelijkse dosis van het toxine diezelfde effecten in een mens zou veroorzaken. De simulatie suggereerde dat de huidige veiligheidslimiet, vastgesteld op 0,25 microgram per kilogram lichaamsgewicht per dag, mogelijk niet voldoende bescherming biedt voor de gehele populatie. Wanneer het model rekening hield met de metabolieten van het toxine — de verschillende chemische vormen die het lichaam creëert terwijl het het toxine verwerkt — daalde de voorspelde veilige dosis aanzienlijk. In sommige scenario's gaf het model aan dat de veilige limiet zo laag als 0,036 microgram per kilogram per dag zou moeten zijn, wat ongeveer zeven keer strenger is dan de huidige standaard. De onderzoekers benadrukten echter dat dit lagere getal een theoretische berekening is die steunt op het toepassen van een grote onzekerheidsfactor om rekening te houden met de variabiliteit in de gegevens en de verschillen tussen individuen.

De studie stopte niet bij het vinden van een lager getal; het verduidelijkte ook hoe het lichaam met het toxine omgaat. De simulatie onthulde dat het toxine gedurende het grootste deel van de tijd dat het in het bloed aanwezig is, bestaat in een gemodificeerde, inactieve vorm, gebonden aan een suigermolecuul dat het wateroplosbaar maakt. Echter, de darmbacteriën kunnen deze suiker eraf strippen, waardoor de inactieve vorm weer verandert in het actieve, hormoonimiterende toxine. Deze cyclus betekent dat zelfs nadat de initiële maaltijd is verteerd, het lichaam nog steeds wordt blootgesteld aan het actieve toxine gedurende een langere periode dan voorheen gedacht. De onderzoekers merkten ook op dat kinderen kwetsbaarder kunnen zijn dan volwassenen omdat hun kleinere lichaamsomvang en andere metabole snelheden leiden tot hogere concentraties van het toxine in hun bloed bij dezelfde hoeveelheid blootstelling.

Dit werk vertegenwoordigt een verschuiving in hoe veiligheid wordt beoordeeld. Door dierproeven te vervangen door een mechanistisch computermodel dat specifieke biologische details incorporeert, hebben de onderzoekers aangetoond dat het mogelijk is om complexe toxische gedragingen met hoge precisie te voorspellen. Het model toonde aan dat de huidige veiligheidslimieten, vastgesteld met oudere, minder gedetailleerde gegevens, mensen mogelijk blootstellen aan niveaus van oestrogene activiteit die schade kunnen veroorzaken. Hoewel de studie vertrouwt op simulaties en laboratoriumgegevens in plaats van nieuwe menselijke klinische studies, suggereert de consistentie van de resultaten over verschillende scenario's heen dat de huidige limieten waarschijnlijk te hoog zijn. De bevindingen dringen aan tot een heroverweging van de veiligheidsmarges voor deze veelvoorkomende voedselverontreiniging, om ervoor te zorgen dat de onzichtbare bescherming waarop we vertrouwen daadwerkelijk sterk genoeg is om ons veilig te houden.