Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells

غالبًا ما تُعتبر الفيروسات كائنات متخصصة، كائنات تعرف بالضبط أي باب يجب أن تطرق وأي مفتاح تستخدم للدخول إلى الخلية. وبالنسبة لفيروس مرض حوافر الفم، الذي يسبب مرضًا فتاكًا في الماشية، فقد عُرف ذلك الباب منذ زمن طويل بأنه سطح الخلايا الظهارية (Epithelial cells)، وهي الطبقة الرقيقة من الأنسجة التي تبطن الفم والجلد لدى الحيوانات. وللدخول إلى هذه الخلايا، يستخدم الفيروس عادةً مجموعة محددة من المفاتيح الجزيئية تسمى "الإنترين" (Integrins)، والتي تعمل مثل المقابض على سطح الخلية، وينسل داخلها عبر عملية موثقة جيدًا حيث ينطوي غشاء الخلية للداخل لابتلاع الغازي. هذا المسار القياسي مفهوم جيدًا لدرجة أنه يشكل أساس كيفية تفكير العلماء عادةً في كيفية انتشار المرض وكيفية إيقافه. ومع ذلك، فإن الطبيعة نادرًا ما تقتصر على مسار واحد، وقد يكون للفيروس طرق أخرى للدخول، خاصة عندما يواجه أنواعًا مختلفة من الخلايا التي لا تمتلك المقابض أو الأبواب المعتادة.

قام فريق من الباحثين في المعهد الوطني للبحوث الزراعية والغذائية والتكنولوجية في إسبانيا بالعمل لمعرفة ما إذا كان هذا الفيروس يمكنه أيضًا إصابة نوع مختلف تمامًا من الخلايا: الخلايا السدوية الميزنشيمية (Mesenchymal stromal cells). وهذه خلايا متعددة القدرات توجد في الدهون والجلد والدم وتساعد في إصلاح الأنسجة وتهدئة الجهاز المناعي. أراد العلماء معرفة ما إذا كانت خلايا الإصلاح هذه، وهي ليست الأهداف المعتادة للفيروس، يمكن أن تُصاب بالفعل، وإذا كان الأمر كذلك، فكيف تمكن الفيروس من الدخول إليها. استخدموا سلالتين مختلفتين من الفيروس، تُعرفان بالنمطين الجينيين (A) و(O)، وهما شائعان في الميدان، واختبروهما على خلايا مأخوذة من دهون وجلد ودم خنازير "إيبيريان". كما قارنوا هذه النتائج بالخلايا المختبرية القياسية المعروفة بأنها شديدة الحساسية للفيروس.

وجد الباحثون أن الفيروس أصاب بالفعل هذه الخلايا السدوية، مما تسبب في تقوسها وموتها، تمامًا كما يفعل في الخلايا القياسية. كان هذا أمرًا مفاجئًا لأن هذه الخلايا السدوية لم تكن متوقعة لتكون هدفًا. والأهم من ذلك، أن الفيروس لم يستخدم نفس طريقة الدخول التي يستخدمها في الخلايا الظهارية. ففي خلايا الدهون والدم، اعتمد الفيروس على مجموعة مختلفة من المقابض الجزيئية، وتحديدًا بروتين يسمى "بيتا-6 إنترين" (Beta-6 integrin)، الذي وُجد على سطح هذه الخلايا ولكن لم يوجد في الخلايا الضابطة القياسية. كما استخدم الفيروس بروتينًا يسمى "JMJD6"، الموجود في جميع الخلايا السدوية التي اختبروها. ومن الأهمية بمكان أن الفيروس لم يكن بحاجة إلى الجزيئات المغلفة بالسكر المعروفة باسم "هيباران سلفات بروتيوغليكان" (Heparan sulfate proteoglycans) للالتصاق بهذه الخلايا، وهي الخطوة الأولى غالبًا للفيروس في أنواع الخلايا الأخرى.

ولمعرفة كيفية دخول الفيروس بدقة، استخدم العلماء أدوات كيميائية لتعطيل مسارات معينة تستخدمها الخلية لابتلاع الأشياء. واكتشفوا أن سلالتي الفيروس استخدمتا مسارين مختلفين للدخول إلى الخلايا السدوية. تطلبت السلالة (A) أن يكون الهيكل الداخلي للخلية، المكون من ألياف الأكتين، مرنًا ومتحركًا، كما تطلبت إشارات من إنزيمات "تيروزين كيناز" (Tyrosine kinases)، وهي إنزيمات تعمل مثل المفاتيح داخل الخلية. أما السلالة (O)، فقد كانت حساسة بشكل انتقائي لمادة "الجينيستين" (Genistein)، وهي مادة مثبطة لعملية "الالتقام الخلوي عبر الكافيولاي" (Caveolae-mediated endocytosis)، وهي عملية تتضمن جيوبًا صغيرة تشبه القوارير في غشاء الخلية. أظهر هذا أنه حتى ضمن نفس نوع الخلية، يمكن للفيروس تغيير استراتيجيته اعتمادًا على السلالة.

وفي تحول تحدى توقعاتهم، وجد الباحثون أنه عندما قاموا بتعطيل مسار الدخول القياسي الذي يستخدمه الفيروس في خلايا التحكم المختبرية، أصبح العدوى في الواقع أقوى. وهذا يشير إلى أنه عندما يُغلق المسار المعتاد، يمكن دفع الفيروس نحو مسار بديل وعالي الكفاءة للدخول. كما أظهرت الدراسة أن النوع المحدد من الخلايا السدوية كان مهمًا؛ حيث كانت الخلايا من دهون البطن والدم أفضل في دعم السلالة (A)، بينما كانت خلايا البطن وتحت الجلد أفضل للسلالة (O). وهذا يعني أن قدرة الفيروس على الانتشار لا تتعلق فقط بالفيروس نفسه، بل أيضًا بالمزيج المحدد من الخلايا التي يواجهها في جسم الحيوان.

تشير هذه النتائج إلى أن فيروس مرض حوافر الفم أكثر قدرة على التكيف مما كان يُعتقد سابقًا. إذ يمكنه إصابة خلايا ليست أهدافه المعتادة، ويمكنه استخدام آليات دخول متنوعة للقيام بذلك. قد تسمح هذه المرونة للفيروس بالاختباء في أجزاء مختلفة من الجسم، مثل الدهون أو الدم، حيث يمكنه التكاثر دون أن يتم اكتشافه فورًا من قبل الجهاز المناعي. وبما أن هذه الخلايا السدوية معروفة بقدرتها على تنظيم الاستجابة المناعية، فإن إصابتها قد تخلق بيئة هادئة تساعد الفيروس على البقاء لفترة أطول. لا تثبت هذه الدراسة أن هذه هي الطريقة التي ينتشر بها المرض في البرية، لكنها تظهر أن الفيروس يمتلك الأدوات لإصابة هذه الخلايا، وأنه يفعل ذلك باستخدام طرق معقدة وغير قياسية. وهذا يضيف طبقة جديدة لفهمنا لكيفية سلوك الفيروس ويسلط الضوء على ضرورة مراعاة هذه الأنواع البديلة من الخلايا عند محاولة السيطرة على المرض.