Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells

Virussen worden vaak beschouwd als specialisten, wezens die precies weten aan welke deur ze moeten kloppen en welke sleutel ze moeten gebruiken om een cel binnen te dringen. Voor het varkenspestvirus (foot-and-mouth disease virus), dat een verwoestende ziekte veroorzaakt bij vee, is die deur lang bekend als het oppervlak van epitheelcellen, de dunne laag weefsel die de mond en de huid van dieren bekleedt. Om deze cellen binnen te dringen, gebruikt het virus doorgaans een specifieke set moleculaire sleutels genaamd integrines, die fungeren als handvatten op het celoppervlak, en het glipt naar binnen via een goed gedocumenteerd proces waarbij het celmembraan naar binnen vouwt om de indringer te verslinden. Dit standaardpad is zo goed begrepen dat het de basis vormt voor hoe wetenschappers gewoonlijk nadenken over de manier waarop de ziekte zich verspreidt en hoe deze gestopt zou kunnen worden. De natuur is echter zelden beperkt tot een enkele route, en het virus kan andere manieren hebben om binnen te komen, vooral wanneer het verschillende soorten cellen tegenkomt die niet over de gebruikelijke handvatten of deuren beschikken.

Een team onderzoekers van het Nationaal Instituut voor Landbouw- en Voedselonderzoek en Technologie in Spanje zette zich in om te zien of dit virus ook een zeer ander soort cel kon infecteren: mesenchymale stromale cellen. Dit zijn veelzijdige cellen die worden gevonden in vet, huid en bloed en die helpen bij het herstellen van weefsels en het kalmeren van het immuunsysteem. De wetenschappers wilden weten of deze herstelcellen, die niet de gebruikelijke doelwitten voor het virus zijn, daadwerkelijk geïnfecteerd konden worden, en zo ja, hoe het virus erin slaagde om in hen binnen te komen. Ze gebruikten twee verschillende stammen van het virus, bekend als serotypes A en O, die veel voorkomen in het veld, en testten deze op cellen afkomstig uit het vet, de huid en het bloed van Iberische varkens. Ze vergeleken deze resultaten ook met de standaard laboratoriumcellen die bekend staan als zeer vatbaar voor het virus.

De onderzoekers ontdekten dat het virus deze stromale cellen inderdaad infecteerde, waardoor ze rond werden en stierven, net zoals het bij de standaardcellen gebeurt. Dit was verrassend omdat deze stromale cellen niet verwacht werden een doelwit te zijn. Belangrijker nog, het virus gebruikte niet dezelfde methode om binnen te dringen als het in epitheelcellen doet. In de vet- en bloedcellen vertrouwde het virus op een andere set moleculaire handvatten, specifiek een eiwit genaamd bèta-6 integrine, dat op het oppervlak van deze cellen werd gevonden maar niet op de standaard controlecellen. Het virus gebruikte ook een eiwit genaamd JMJD6, dat aanwezig is op alle de geteste stromale cellen. Cruciaal was dat het virus de gebruikelijke suikerhoudende moleculen, genaamd heparansulfaatproteoglycanen, niet nodig had om zich aan deze cellen te hechten, wat vaak de eerste stap is voor het virus in andere celtypen.

Om precies te achterhalen hoe het virus binnenkwam, gebruikten de wetenschappers chemische hulpmiddelen om specifieke paden te blokkeren die de cel gebruikt om dingen te verslinden. Ze ontdekten dat de twee virusstammen verschillende routes gebruikten om in de stromale cellen binnen te dringen. De A-stam vereiste dat het interne skelet van de cel, gemaakt van actinvezels, flexibel en bewegend was, en het vereiste ook signalen van tyrosinekinases, wat enzymen zijn die fungeren als schakelaars binnen de cel. De O-stam was echter selectief gevoelig voor genisteïne, een blokker die caveolae-gemedieerde endocytose remt, een proces dat betrokken is bij kleine, flesvormige zakjes in het celmembraan. Dit toonde aan dat zelfs binnen hetzelfde celtype, het virus van strategie kan veranderen afhankelijk van welke stam het is.

In een wending die hun verwachtingen uitdaagde, ontdekten de onderzoekers dat wanneer zij de standaard toegangsweg blokkeerden die het virus in de laboratoriumcontrolecellen gebruikt, de infectie zelfs sterker werd. Dit suggereert dat wanneer het gebruikelijke pad wordt afgesloten, het virus gedwongen kan worden tot een alternatieve, zeer efficiënte route om binnen te komen. De studie toonde ook aan dat het specifieke type stromale cel ertoe deed; cellen uit buikvet en bloed waren beter in staat de A-stam te ondersteunen, terwijl cellen uit buik- en subcutaan vet beter waren voor de O-stam. Dit betekent dat het vermogen van het virus om zich te verspreiden niet alleen afhangt van het virus zelf, maar ook van de specifieke mix van cellen die het organisme tegenkomt.

Deze bevindingen suggereren dat het varkenspestvirus aanpasbaarder is dan voorheen gedacht. Het kan cellen infecteren die niet zijn gebruikelijke doelwitten zijn en kan een verscheidenheid aan verschillende toegangsmethoden gebruiken om dit te doen. Deze flexibiliteit kan het virus in staat stellen om zich in verschillende delen van het lichaam te verstoppen, zoals in vet of bloed, waar het kan repliceren zonder onmiddellijk door het immuunsysteem te worden gedetecteerd. Aangezien deze stromale cellen bekend staan om het reguleren van de immuunrespons, zou de infectie ervan een rustige omgeving kunnen creëren die het virus helpt langer te overleven. De studie bewijst niet dat dit is hoe de ziekte zich in het wild verspreidt, maar het laat zien dat het virus de middelen heeft om deze cellen te infecteren en dat het dit doet via complexe, niet-standaard methoden. Dit voegt een nieuwe laag toe aan ons begrip van hoe het virus zich gedraagt en benadrukt de noodzaak om deze alternatieve celtypen mee te overwegen bij het proberen te bestrijden van de ziekte.