Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells
本研究は、ブタ間葉系間質細胞が、上皮細胞で見られる標準的なメカニズムとは異なる独自の受容体プロファイルおよび血清型特異的な非標準的エンドサイトーシス経路を通じて、口蹄疫ウイルスの生産的な複製を支持することを実証している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
ウイルスはしばしば、どのドアを叩き、どの鍵を使うべきかを正確に知っている専門家、すなわち生物であると考えられています。家畜に壊滅的な疾患を引き起こす口蹄疫ウイルスにとって、そのドアは長年、動物の口や皮膚を覆う薄い組織層である上皮細胞の表面であるとされてきました。これらの細胞に侵入するために、ウイルスは通常、インテグリンと呼ばれる特定の分子の鍵（細胞表面の取っ手のような役割を果たすもの）を使用し、細胞膜が侵入者を飲み込むように折りたたまれるという、よく知られたプロセスを経て内部へと滑り込みます。この標準的な経路は非常によく理解されており、科学者が通常、この病気がどのように広がり、どのように阻止できるかを考える際の基礎となっています。しかし、自然界は単一のルートに限定されることは稀であり、ウイルスは、通常の取っ手やドアを持たない異なる種類の細胞に遭遇した際、他の侵入方法を見出す可能性があります。
スペインの国立農業食品研究技術センターの研究チームは、このウイルスが全く異なる種類の細胞、すなわち間葉系ストローマ細胞にも感染できるのかどうかを確かめるべく調査を開始しました。これらは脂肪、皮膚、血液中に見られる多才な細胞であり、組織の修復や免疫系の鎮静化を助けるものです。科学者たちは、これらの修復細胞がウイルスの通常の標的ではないにもかかわらず、実際に感染を受ける可能性があるのか、そしてもしそうであれば、ウイルスがどのようにしてそれらの内部に入り込むのかを知りたいと考えました。彼らは、フィールドで一般的な2つの異なるウイルス株（血清型AおよびOとして知られる）を用い、イベリア豚の脂肪、皮膚、血液から採取した細胞に対してテストを行いました。また、これらの結果を、ウイルスに対して高い感受性を持つことが知られている標準的な実験室用細胞と比較しました。
研究者たちは、ウイルスが確かにこれらのストローマ細胞に感染し、標準的な細胞と同様に、それらを丸めて死滅させることを発見しました。これらのストローマ細胞は予想されていなかった標的であったため、これは驚くべきことでした。さらに重要なことに、ウイルスは上皮細胞で使用するのと同じ侵入方法を使用していませんでした。脂肪や血液の細胞において、ウイルスは異なる一連の分子の取っ手、具体的には、標準的なコントロール細胞には存在しないが、これらの細胞の表面に見られるベータ6インテグリンと呼ばれるタンパク質に依存していました。ウイルスはまた、テストされたすべてのストローマ細胞に存在するJMJD6と呼ばれるタンパク質も使用していました。決定的なことに、ウイルスは他の細胞型におけるウイルスへの結合の第一歩となることが多い、ヘパラン硫酸プロテオグリカンと呼ばれる糖鎖分子を必要としませんでした。
ウイルスがどのように侵入したのかを正確に解明するため、科学者たちは細胞が物質を取り込む際に用いる特定の経路をブロックする化学的ツールを使用しました。その結果、2つのウイルス株は、ストローマ細胞に侵入するために異なるルートを使用していることが判明しました。A株は、細胞の内部骨格であるアクチン繊維が柔軟に動いていることを必要とし、また細胞内のスイッチとして機能する酵素であるチロシンキナーゼからの信号も必要としました。一方、O株は、細胞膜にある小さなフラスコ型のポケットを含むプロセスである、カベオラ介在性エンドサイトーシスを阻害するブロッカ―であるゲニステインに対して選択的に感受性を示しました。これは、たとえ同じ種類の細胞内であっても、ウイルスはどの株であるかによって戦略を変えることができることを示しています。
彼らの予想を覆す展開として、研究者たちは、ウイルスが実験室のコントロール細胞で使用する標準的な侵入経路をブロックしたところ、感染がむしろ強まったことを発見しました。これは、通常の経路が閉じられたとき、ウイルスが内部に入るための代替となる、非常に効率的なルートへと強制的に誘導される可能性があることを示唆しています。また、研究は特定のストローマ細胞の種類が重要であることを示しました。腹部脂肪および血液の細胞はA株の支持に適しており、腹部および皮下脂肪の細胞はO株に適していました。これは、ウイルスの拡散能力がウイルス自体だけでなく、動物の体内で遭遇する特定の細胞の混合についても左右されることを意味しています。
これらの知見は、口蹄疫ウイルスがこれまで考えられていたよりも適応力が高いことを示唆しています。このウイルスは、通常の標的ではない細胞に感染することができ、多様な侵入メカニズムを用いて侵入することができます。この柔軟性により、ウイルスは脂肪や血液など体のさまざまな部位に潜伏し、免疫系にすぐには検知されることなく複製できる可能性があります。これらのストローマ細胞は免疫反応の調節を助けることで知られているため、それらが感染を受けることで、ウイルスがより長く生存するのを助ける静かな環境を作り出す可能性があります。この研究は、これが野生における病気の広がり方であることを証明するものではありませんが、ウイルスにはこれらの細胞に感染するツールがあり、複雑で非標準的な方法で行っていることを示しています。これは、ウイルスの挙動に関する理解に新たな層を加え、この病気の制御を試みる際に、これらの代替的な細胞型を考慮する必要性を強調しています。
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