Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells

A menudo se piensa en los virus como especialistas, criaturas que saben exactamente a qué puerta llamar y qué llave usar para entrar en una célula. Para el virus de la fiebre aftosa, que causa una enfermedad devastadora en el ganado, esa puerta ha sido conocida durante mucho tiempo como la superficie de las células epiteliales, la fina capa de tejido que recubre la boca y la piel de los animales. Para entrar en estas células, el virus utiliza típicamente un conjunto específico de llaves moleculares llamadas integrinas, que actúan como tiradores en la superficie celular, y se desliza en su interior mediante un proceso bien documentado donde la membrana celular se pliega hacia adentro para engullir al invasor. Esta vía estándar está tan bien comprendida que constituye la base de cómo los científicos suelen pensar sobre cómo se propaga la enfermedad y cómo podría detenerse. Sin embargo, la naturaleza rara vez se limita a una sola ruta, y es posible que el virus tenga otras formas de entrar, especialmente cuando encuentra diferentes tipos de células que no poseen los tiradores o puertas habituales.

Un equipo de investigadores del Instituto Nacional de Investigación Agrícola y Alimentaria de España se propuso ver si este virus también podía infectar un tipo de célula muy diferente: las células estromales mesenquimales. Estas son células versátiles que se encuentran en la grasa, la piel y la sangre, y que ayudan a reparar tejidos y calmar el sistema inmunológico. Los científicos querían saber si estas células de reparación, que no son los objetivos habituales del virus, podrían ser infectadas y, de ser así, cómo lograba el virus entrar en ellas. Utilizaron dos cepas diferentes del virus, conocidas como serotipos A y O, que son comunes en el campo, y las probaron en células obtenidas de la grasa, la piel y la sangre de cerdos ibéricos. También compararon estos resultados con las células estándar de laboratorio que son altamente susceptibles al virus.

Los investigadores descubrieron que el virus efectivamente infectaba estas células estromales, provocando que se redondearan y murieran, tal como ocurre en las células estándar. Esto fue sorprendente porque no se esperaba que estas células estromales fueran un objetivo. Más importante aún, el virus no utilizó el mismo método de entrada que usa en las células epiteliales. En las células de la grasa y la sangre, el virus dependió de un conjunto diferente de tiradores moleculares, específicamente una proteína llamada integrina beta-6, que se encontraba en la superficie de estas células pero no en las células de control estándar. El virus también utilizó una proteína llamada JMJD6, que está presente en todas las células estromales que probaron. Crucialmente, el virus no necesitó las moléculas habituales recubiertas de azúcar llamadas proteoglicanos de heparán sulfato para adherirse a estas células, que suelen ser el primer paso para el virus en otros tipos de células.

Para averiguar exactamente cómo entró el virus, los científicos utilizaron herramientas químicas para bloquear vías específicas que la célula utiliza para engullir cosas. Descubrieron que las dos cepas del virus utilizaban rutas diferentes para entrar en las células estromales. La cepa A requería que el esqueleto interno de la célula, formado por fibras de actina, fuera flexible y estuviera en movimiento, y también requería señales de tirosina quinasas, que son enzimas que actúan como interruptores dentro de la célula. La cepa O, sin embargo, fue selectivamente sensible a la genisteína, un bloqueador que inhibe la endocitosis mediada por caveolas, un proceso que involucra pequeños sacos en forma de frasco en la membrana celular. Esto demostró que incluso dentro del mismo tipo de célula, el virus puede cambiar su estrategia dependiendo de qué cepa se trate.

En un giro que desafió sus expectativas, los investigadores descubrieron que cuando bloqueaban la ruta de entrada estándar utilizada por el virus en las células de control de laboratorio, la infección se fortalecía. Esto sugiere que cuando la vía habitual se cierra, el virus puede verse forzado hacia una ruta alternativa y altamente eficiente para entrar. El estudio también mostró que el tipo específico de célula estromal importaba: las células de la grasa abdominal y la sangre eran mejores para soportar la cepa A, mientras que las células de la grasa abdominal y subcutánea eran mejores para la cepa O. Esto significa que la capacidad del virus para propagarse no depende solo del virus en sí, sino también de la mezcla específica de células que encuentra en el cuerpo del animal.

Estos hallazgos sugieren que el virus de la fiebre aftosa es más adaptable de lo que se pensaba. Puede infectar células que no son sus objetivos habituales y puede utilizar una variedad de mecanismos de entrada distintos para hacerlo. Esta flexibilidad podría permitirle al virus esconderse en diferentes partes del cuerpo, como la grasa o la sangre, donde podría replicarse sin ser detectado inmediatamente por el sistema inmunológico. Dado que estas células estromales son conocidas por ayudar a regular la respuesta inmunitaria, su infección podría crear un entorno silencioso que ayude al virus a sobrevivir durante más tiempo. El estudio no demuestra que esta sea la forma en que se propaga la enfermedad en la naturaleza, pero muestra que el virus posee las herramientas para infectar estas células y que lo hace utilizando métodos complejos y no estandarizados. Esto añade una nueva capa a nuestra comprensión de cómo se comporta el virus y resalta la necesidad de considerar estos tipos de células alternativos al intentar controlar la enfermedad.