Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells

Viren werden oft als Spezialisten betrachtet, als Kreaturen, die genau wissen, an welche Tür sie klopfen und welchen Schlüssel sie benutzen müssen, um in eine Zelle zu gelangen. Für das Maul- und Klauenseuche-Virus, das eine verheerende Erkrankung bei Nutztieren verursacht, ist diese Tür lange Zeit als die Oberfläche von Epithelzellen bekannt gewesen, der dünnen Gewebeschicht, die Mund und Haut von Tieren auskleidet. Um in diese Zellen einzudringen, nutzt das Virus typischerweise einen spezifischen Satz molekularer Schlüssel namens Integrine, die wie Griffe auf der Zelloberfläche wirken, und es schlüpft durch einen gut dokumentierten Prozess hinein, bei dem sich die Zellmembran nach innen faltet, um den Eindringling zu verschlingen. Dieser Standardweg ist so gut verstanden, dass er die Grundlage dafür bildet, wie Wissenschaftler normalerweise darüber nachdenken, wie sich die Krankheit ausbreitet und wie sie gestoppt werden könnte. Die Natur beschränkt sich jedoch selten auf eine einzige Route, und das Virus könnte auch andere Wege finden, hineinzukommen, insbesondere wenn es auf unterschiedliche Arten von Zellen trifft, die nicht über die üblichen Griffe oder Türen verfügen.

Ein Team von Forschern am Nationalen Institut für landwirtschaftliche und Lebensmittelforschung und Technologie in Spanien setzte sich zum Ziel zu untersuchen, ob dieses Virus auch eine sehr andere Art von Zelle infizieren kann: mesenchymale Stromazellen. Dies sind vielseitige Zellen, die in Fett, Haut und Blut vorkommen und dabei helfen, Gewebe zu reparieren und das Immunsystem zu beruhigen. Die Wissenschaftler wollten wissen, ob diese Reparaturzellen, die nicht die üblichen Ziele des Virus sind, tatsächlich infiziert werden können und, falls ja, wie das Virus es schafft, in sie einzudringen. Sie verwendeten zwei verschiedene Virusstämme, bekannt als Serotypen A und O, die in der Praxis häufig vorkommen, und testeten sie an Zellen, die aus dem Fett, der Haut und dem Blut von Iberischen Schweinen gewonnen wurden. Sie verglichen diese Ergebnisse auch mit den Standard-Laborzellen, die als hoch anfällig für das Virus bekannt sind.

Die Forscher fanden heraus, dass das Virus tatsächlich diese Stromazellen infizierte, was dazu führte, dass sie sich abrundeten und starben, genau wie es bei den Standardzellen geschieht. Dies war überraschend, da diese Stromazellen nicht als Ziel erwartet wurden. Noch wichtiger war, dass das Virus nicht dieselbe Eintrittsmethode verwendete, die es in Epithelzellen nutzt. In den Fett- und Blutzellen verließ sich das Virus auf einen anderen Satz molekularer Griffe, speziell auf ein Protein namens Beta-6-Integrin, das auf der Oberfläche dieser Zellen gefunden wurde, aber nicht auf den Standard-Kontrollzellen. Das Virus nutzte auch ein Protein namens JMJD6, das auf allen von ihnen getesteten Stromazellen vorhanden ist. Entscheidend war, dass das Virus nicht die üblichen zuckerbeschichteten Moleküle, die Heparansulfat-Proteoglykane, benötigte, um sich an diese Zellen zu heften, was in anderen Zelltypen oft der erste Schritt für das Virus ist.

Um genau zu bestimmen, wie das Virus eintrat, verwendeten die Wissenschaftler chemische Werkzeuge, um spezifische Wege zu blockieren, die die Zelle nutzt, um Dinge zu verschlingen. Sie entdeckten, dass die beiden Virusstämme unterschiedliche Routen nutzten, um in die Stromazellen einzudringen. Der A-Stamm erforderte, dass das interne Skelett der Zelle, bestehend aus Aktinfasern, flexibel und in Bewegung war, und er benötigte zudem Signale von Tyrosinkinasen, die Enzyme, die wie Schalter im Inneren der Zelle fungieren. Der O-Stand hingegen war selektiv empfindlich gegenüber Genistein, einem Blocker, der die Caveolae-vermittelte Endozytose hemmt, einen Prozess, der kleine, kolbenförmige Taschen in der Zellmembran umfasst. Dies zeigte, dass selbst innerhalb desselben Zelltyps das Virus seine Strategie ändern kann, je nachdem, welcher Stamm es ist.

In einer Wendung, die ihre Erwartungen infrage stellte, fanden die Forscher heraus, dass die Infektion tatsächlich stärker wurde, wenn sie den Standard-Eintrittsweg blockierten, den das Virus in den Labor-Kontrollzellen nutzt. Dies deutet darauf hin, dass das Virus, wenn der übliche Pfad geschlossen ist, gezwungen werden kann, eine alternative, hocheffiziente Route zu nutzen, um hineinzukommen. Die Studie zeigte auch, dass die spezifische Art der Stromazelle matter: Zellen aus dem Bauchfett und dem Blut eigneten sich besser für den A-Stamm, während Zellen aus dem abdominalen und subkutanen Fett besser für den O-Stamm waren. Dies bedeutet, dass die Fähigkeit des Virus zur Ausbreitung nicht nur vom Virus selbst abhängt, sondern auch von der spezifischen Mischung der Zellen, denen es im Körper des Tieres begegnet.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Maul- und Klauenseuche-Virus anpassungsfähiger ist als bisher angenommen. Es kann Zellen infizieren, die nicht seine üblichen Ziele sind, und kann eine Vielzahl verschiedener Eintrittsmechanismen nutzen, um dies zu tun. Diese Flexibilität könnte es dem Virus ermöglichen, in verschiedenen Teilen des Körpers zu sich zu verstecken, wie etwa im Fett oder im Blut, wo es replizieren könnte, ohne vom Immunsystem sofort entdeckt zu werden. Da diese Stromazellen dafür bekannt sind, die Immunantwort zu regulieren, könnte deren Infektion eine ruhige Umgebung schaffen, die dem Virus hilft, länger zu überleben. Die Studie beweist nicht, dass dies die Art und Weise ist, wie sich die Krankheit in der Natur ausbreitet, aber sie zeigt, dass das Virus die Werkzeuge besitzt, um diese Zellen zu infizieren, und dass es dies mit komplexen, nicht-standardmäßigen Methoden tut. Dies fügt eine neue Ebene zu unserem Verständnis darüber hinzu, wie das Virus sich verhält, und unterstreicht die Notwendigkeit, diese alternativen Zelltypen bei dem Versuch, die Krankheit zu kontrollieren, zu berücksichtigen.