Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells

I virus sono spesso considerati dei specialisti, creature che sanno esattamente quale porta bussare e quale chiave usare per entrare in una cellula. Per il virus della febbre affosa, che causa una malattia devastante nel bestiame, quella porta è da tempo nota essere la superficie delle cellule epiteliali, il sottile strato di tessuto che riveste la bocca e la pelle degli animali. Per entrare in queste cellule, il virus utilizza tipicamente un set specifico di chiavi molecolari chiamate integrine, che agiscono come maniglie sulla superficie cellulare, e scivola all'interno attraverso un processo ben documentato in cui la membrana cellulare si ripiega su se stessa per inghiottire l'invasore. Questo percorso standard è così ben compreso da formare la base del modo in cui gli scienziati solitamente pensano a come la malattia si diffonda e a come possa essere fermata. Tuttavia, la natura raramente si limita a un singolo percorso, e il virus può avere altri modi per entrare, specialmente quando incontra diversi tipi di cellule che non possiedono le maniglie o le porte abituali.

Un team di ricercatori presso l'Istituto Nazionale per la Ricerca Agricola e Alimentare e la Tecnologia in Spagna si è posto l'obiettivo di vedere se questo virus potesse infettare anche un tipo di cellula molto diverso: le cellule stromali mesenchimali. Queste sono cellule versatili presenti nel grasso, nella pelle e nel sangue che aiutano a riparare i tessuti e a calmare il sistema immunitario. Gli scienziati volevano sapere se queste cellule di riparazione, che non sono i bersagli abituali del virus, potessero effettivamente essere infettate e, in caso positivo, come il virus riuscisse a entrare in esse. Hanno utilizzato due diversi ceppi del virus, noti come sierotipi A e O, che sono comuni sul campo, e li hanno testati su cellule prelevate dal grasso, dalla pelle e dal sangue di suini Iberici. Hanno anche confrontato questi risultati con le normali cellule di laboratorio che sono note per essere altamente suscettibili al virus.

I ricercatori hanno scoperto che il virus ha effettivamente infettato queste cellule stromali, facendole arrotondare e morire, proprio come accade nelle cellule standard. Questo è stato sorprendente perché queste cellule stromali non erano attese come bersaglio. Ancora più importante, il virus non ha utilizzato lo stesso metodo di ingresso che usa nelle cellule epiteliali. Nelle cellule del grasso e del sangue, il virus si è affidato a un set diverso di maniglie molecolari, specificamente una proteina chiamata beta-6 integrina, che è stata trovata sulla superficie di queste cellule ma non sulle cellule di controllo standard. Il virus ha anche utilizzato una proteina chiamata JMJD6, presente in tutte le cellule stromali testate. Fondamentalmente, il virus non ha avuto bisogno delle solite molecole zuccherine chiamate eparan solfato proteoglicani per attaccarsi a queste cellule, che sono spesso il primo passo per il virus in altri tipi cellulari.

Per capire esattamente come il virus fosse entrato, gli scienziati hanno utilizzato strumenti chimici per bloccare percorsi specifici che la cellula usa per inghiottire le cose. Hanno scoperto che i due ceppi virali utilizzavano rotte diverse per entrare nelle cellule stromali. Il ceppo A richiedeva che lo scheletro interno della cellula, fatto di fibre di actina, fosse flessibile e in movimento, e richiedeva anche segnali dalle tirosina chinasi, che sono enzimi che agiscono come interruttori all'interno della cellula. Il ceano O, invece, era selettivamente sensibile alla genisteina, un bloccante che inibisce l'endocitosi mediata da caveole, un processo che coinvolge piccole tasche a forma di fiasco nella membrana cellulare. Ciò ha dimostrato che anche all'interno dello stesso tipo di cellula, il virus può cambiare strategia a seconda del ceppo.

In un colpo di scena che ha sfidato le loro aspettative, i ricercatori hanno scoperto che, quando bloccavano la rotta di ingresso standard utilizzata dal virus nelle cellule di controllo di laboratorio, l'infezione diventava in realtà più forte. Ciò suggerisce che quando il percorso abituale viene chiuso, il virus può essere costretto in una rotta alternativa, altamente efficiente, per entrare. Lo studio ha anche dimostrato che il tipo specifico di cellula stromale contava: le cellule del grasso addominale e del sangue supportavano meglio il ceppo A, mentre le cellule del grasso addominale e sottocutaneo erano migliori per il ceano O. Ciò significa che la capacità del virus di diffondersi non dipende solo dal virus stesso, ma anche dal mix specifico di cellule che incontra nel corpo dell'animale.

Questi risultati suggeriscono che il virus della febbre affosa è più adattabile di quanto precedentemente ipotizzato. Può infettare cellule che non sono i suoi bersagli abituali e può utilizzare una varietà di diversi meccanismi di ingresso per farlo. Questa flessibilità potrebbe permettere al virus di nascondersi in diverse parti del corpo, come il grasso o il sangue, dove potrebbe replicarsi senza essere immediatamente rilevato dal sistema immunitario. Poiché queste cellule stromali sono note per aiutare a regolare la risposta immunitaria, la loro infezione potrebbe creare un ambiente tranquillo che aiuta il virus a sopravvivere più a lungo. Lo studio non prova che questo sia il modo in cui la malattia si diffonde in natura, ma mostra che il virus possiede gli strumenti per infettare queste cellule e che lo fa utilizzando metodi complessi e non standard. Ciò aggiunge un nuovo livello alla nostra comprensione del comportamento del virus e sottolinea la necessità di considerare questi tipi cellulari alternativi nel tentativo di controllare la malattia.