Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells

Os vírus são frequentemente vistos como especialistas, criaturas que sabem exatamente em qual porta bater e qual chave usar para entrar em uma célula. Para o vírus da febre aftosa, que causa uma doença devastadora no gado, essa porta é há muito tempo conhecida como sendo a superfície das células epiteliais, a fina camada de tecido que reveste a boca e a pele dos animais. Para entrar nessas células, o vírus normalmente usa um conjunto específico de chaves moleculares chamadas integrinas, que atuam como maçanetas na superfície da célula, e ele desliza para dentro através de um processo bem documentado onde a membrana celular se dobra para engolir o invasor. Essa via padrão é tão bem compreendida que forma a base de como os cientistas geralmente pensam sobre como a doença se espalha e como ela pode ser interrompida. No entanto, a natureza raramente se limita a uma única rota, e o vírus pode ter outras maneiras de entrar, especialmente quando encontra diferentes tipos de células que não possuem as maçanetas ou portas usuais.

Uma equipe de pesquisadores do Instituto Nacional de Pesquisa Agrícola e Alimentar e de Tecnologia, na Espanha, propôs-se a verificar se este vírus também poderia infectar um tipo de célula muito diferente: as células estromais mesenquimais. Estas são células versáteis encontradas na gordura, pele e sangue que ajudam a reparar tecidos e acalmar o sistema imunológico. Os cientistas queriam saber se essas células de reparo, que não são os alvos usuais do vírus, poderiam de fato ser infectadas e, se sim, como o vírus conseguiu entrar nelas. Eles usaram duas cepas diferentes do vírus, conhecidas como sorotipos A e O, que são comuns no campo, e testaram-nas em células retiradas da gordura, pele e sangue de porcos ibéricos. Eles também compararam esses resultados com as células laboratoriais padrão que são conhecidas por serem altamente suscetíveis ao vírus.

Os pesquisadores descobriram que o vírus de fato infectou essas células estromais, fazendo com que elas se arredondassem e morressem, tal como faz nas células padrão. Isso foi surpreendente porque não se esperava que essas células estromais fossem um alvo. Mais importante ainda, o vírus não utilizou o mesmo método de entrada que usa nas células epiteliais. Nas células da gordura e do sangue, o vírus dependeu de um conjunto diferente de maçanetas moleculares, especificamente uma proteína chamada integrina beta-6, que foi encontrada na superfície dessas células, mas não nas células de controle padrão. O vírus também utilizou uma proteína chamada JMJD6, que está presente em todas as células estromais que eles testaram. Crucialmente, o vírus não precisou das usuais moléculas revestidas de açúcar, chamadas proteoglicanos de heparã sulfato, para se fixar a essas células, o que costuma ser o primeiro passo para o vírus em outros tipos celulares.

Para descobrir exatamente como o vírus entrou, os cientistas utilizaram ferramentas químicas para bloquear vias específicas que a célula usa para engolir coisas. Eles descobriram que as duas cepas do vírus utilizaram rotas diferentes para entrar nas células estromais. A cepa A exigiu que o esqueleto interno da célula, feito de fibras de actina, fosse flexível e móvel, e também exigiu sinais de tirosina quinases, que são enzimas que atuam como interruptores dentro da célula. A cepa O, no entanto, foi seletivamente sensível à genisteína, um bloqueador que inibe a endocitose mediada por caveola, um processo que envolve pequenos bolsos em forma de frasco na membrana celular. Isso mostrou que, mesmo dentro do mesmo tipo de célula, o vírus pode mudar sua estratégia dependendo de qual cepa se trata.

Em uma reviravolta que desafiou suas expectativas, os pesquisadores descobriram que, quando bloquearam a rota de entrada padrão utilizada pelo vírus nas células de controle de laboratório, a infecção tornou-se, na verdade, mais forte. Isso sugere que, quando o caminho habitual é fechado, o vírus pode ser forçado a uma rota alternativa, altamente eficiente, para entrar. O estudo também mostrou que o tipo específico de célula estromal importava: células da gordura abdominal e do sangue foram melhores em suportar a cepa A, enquanto células abdominais e subcutâneas foram melhores para a cepa O. Isso significa que a capacidade de propagação do vírus não depende apenas do próprio vírus, mas também da mistura específica de células que ele encontra no corpo do animal.

Essas descobertas sugerem que o vírus da febre aftosa é mais adaptável do que se pensava anteriormente. Ele pode infectar células que não são seus alvos usuais e pode usar uma variedade de diferentes mecanismos de entrada para fazê-lo. Essa flexibilidade pode permitir que o vírus se esconda em diferentes partes do corpo, como a gordura ou o sangue, onde poderia se replicar sem ser imediatamente detectado pelo sistema imunológico. Uma vez que essas células estromais são conhecidas por ajudar a regular a resposta imune, a infecção delas poderia criar um ambiente silencioso que ajuda o vírus a sobreviver por mais tempo. O estudo não prova que é assim que a doença se espalha na natureza, mas mostra que o vírus possui as ferramentas para infectar essas células e que o faz utilizando métodos complexos e não padronizados. Isso adiciona uma nova camada à nossa compreensão de como o vírus se comporta e destaca a necessidade de considerar esses tipos de células alternativas ao tentar controlar a doença.