Unconventional Endocytic Pathways and Receptor Plasticity Support FMDV Internalization and Replication in Porcine Mesenchymal Stromal Cells

Les virus sont souvent considérés comme des spécialistes, des créatures qui savent exactement à quelle porte frapper et quelle clé utiliser pour pénétrer à l'intérieur d'une cellule. Pour le virus de la fièvre aphteuse, qui provoque une maladie dévastatrice chez le bétail, cette porte est depuis longtemps connue : il s'agit de la surface des cellules épithéliales, la fine couche de tissu qui tapisse la bouche et la peau des animaux. Pour entrer dans ces cellules, le virus utilise généralement un ensemble spécifique de clés moléculaires appelées intégrines, qui agissent comme des poignées à la surface de la cellule, et il se glisse à l'intérieur via un processus bien documenté où la membrane cellulaire se replie pour engloutir l'envahisseur. Ce parcours standard est si bien compris qu'il constitue la base de la manière dont les scientifiques envisagent habituellement la propagation de la maladie et la façon dont elle pourrait être stoppée. Cependant, la nature est rarement limitée à une seule voie, et le virus peut avoir d'autres moyens de pénétrer, surtout lorsqu'il rencontre différents types de cellules qui ne possèdent pas les poignées ou les portes habituelles.

Une équipe de chercheurs de l'Institut national de recherche agroalimentaire et technologique en Espagne a entrepris de voir si ce virus pouvait également infecter un type de cellule très différent : les cellules stromales mésenchymateuses. Ce sont des cellules polyvalentes que l'on trouve dans la graisse, la peau et le sang, qui aident à réparer les tissus et à calmer le système immunitaire. Les scientifiques voulaient savoir si ces cellules de réparation, qui ne sont pas les cibles habituelles du virus, pouvaient réellement être infectées, et si oui, comment le virus parvenait à pénétrer en elles. Ils ont utilisé deux souches différentes du virus, connues sous les noms de sérotypes A et O, qui sont courantes sur le terrain, et les ont testées sur des cellules prélevées dans la graisse, la peau et le sang de porcs ibériques. Ils ont également comparé ces résultats aux cellules standard de laboratoire qui sont connues pour être hautement sensibles au virus.

Les chercheurs ont découvert que le virus infectait bel et bien ces cellules stromales, les faisant s'arrondir et mourir, tout comme il le fait dans les cellules standard. C'était surprenant car ces cellules stromales n'étaient pas attendues comme une cible. Plus important encore, le virus n'utilisait pas la même méthode d'entrée que dans les cellules épithéliales. Dans les cellules de la graisse et du sang, le virus s'appuyait sur un autre ensemble de poignées moléculaires, spécifiquement une protéine appelée intégrine bêta-6, qui a été trouvée à la surface de ces cellules mais pas sur les cellules de contrôle standard. Le virus utilisait également une protéine appelée JMJD6, présente sur toutes les cellules stromales qu'ils ont testées. Crucialement, le virus n'avait pas besoin des molécules habituelles recouvertes de sucre, les protéoglycanes de heparan sulfate, pour se fixer à ces cellules, ce qui est souvent la première étape pour le virus dans d'autres types cellulaires.

Pour comprendre exactement comment le virus est entré, les scientifiques ont utilisé des outils chimiques pour bloquer des voies spécifiques que la cellule utilise pour absorber des éléments. Ils ont découvert que les deux souches virales utilisaient des routes différentes pour pénétrer dans les cellules stromales. La souche A nécessitait que le squelette interne de la cellule, composé de fibres d'actine, soit flexible et mobile, et elle nécessitait également des signaux provenant de tyrosines kinases, qui sont des enzymes agissant comme des interrupteurs à l'intérieur de la cellule. La souche O, cependant, était sélectivement sensible à la génistéine, un bloqueur qui inhibe l'endocytose médiée par les cavéoles, un processus impliquant de petites poches en forme de flacon dans la membrane cellulaire. Cela a montré que même au sein d'un même type de cellule, le virus peut changer de stratégie selon la souche.

Dans un retournement qui a défié leurs attentes, les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils bloquaient la voie d'entrée standard utilisée par le virus dans les cellules de contrôle de laboratoire, l'infection devenait en fait plus forte. Cela suggère que lorsque le chemin habituel est fermé, le virus peut être forcé vers une voie alternative, hautement efficace, pour pénétrer à l'intérieur. L'étude a également montré que le type spécifique de cellule stromale importait : les cellules de la graisse abdominale et du sang étaient plus aptes à supporter la souche A, tandis que les cellules de la graisse abdominale et sous-cutanée étaient meilleures pour la souche O. Cela signifie que la capacité de propagation du virus ne dépend pas seulement du virus lui-même, mais aussi du mélange spécifique de cellules qu'il rencontre dans le corps de l'animal.

Ces découvertes suggèrent que le virus de la fièvre aphteuse est plus adaptable qu'on ne le pensait. Il peut infecter des cellules qui ne sont pas ses cibles habituelles et peut utiliser une variété de différents mécanismes d'entrée pour le faire. Cette flexibilité pourrait permettre au virus de se cacher dans différentes parties du corps, comme la graisse ou le sang, où il pourrait se répliquer sans être immédiatement détecté par le système immunitaire. Puisque ces cellules stromales sont connues pour aider à réguler la réponse immunitaire, leur infection pourrait créer un environnement calme qui aide le virus à survivre plus longtemps. L'étude ne prouve pas que c'est ainsi que la maladie se propage dans la nature, mais elle montre que le virus possède les outils pour infecter ces cellules et qu'il le fait en utilisant des méthodes complexes et non standard. Cela ajoute une nouvelle dimension à notre compréhension du comportement du virus et souligne la nécessité de prendre en compte ces types de cellules alternatifs lors de la tentative de contrôle de la maladie.