Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

يعتمد الدماغ على محادثة دقيقة ومستمرة بين خلاياه لتكوين الذكريات وتعلم أشياء جديدة. تُجرى هذه المحادثة إلى حد كبير بواسطة مواد كيميائية تسمى الناقلات العصبية، والتي تعمل كرسل تقفز عبر الفجوات الصغيرة بين الخلايا العصبية. أحد أهم هؤلاء الرسل هو الغلوتامات. وبينما تعمل بعض المستقبلات ببساطة كمفاتيح تشغيل لهذه الإشارات، فإن عائلة مختلفة من المستقبلات، تُعرف باسم مستقبلات الغلوتامات الأيضية (metabotropic glutamate receptors)، تعمل بشكل يشبه مفتاح التحكم في مستوى الصوت. فهذه المستقبلات لا تفتح الباب للإشارة فحسب، بل تضبط حساسية النظام بأكمله، وتحدد بدقة مدى قوة استجابة الخلايا العصبية لبعضها البعض. ولأن هذه المستقبلات مركزية للغاية في كيفية تعلم الدماغ وتذكره، فقد أمل العلماء طويلاً أن يؤدي رفع أو خفض "مستوى صوتها" إلى المساعدة في علاج الحالات التي تفشل فيها الذاكرة، مثل مرض الزهايمر أو الفصام. ومع ذلك، فإن الدماغ ليس آلة بسيطة ذات لوحة تحكم واحدة؛ فهناك ثمانية أنواع مختلفة من مفاتيح التحكم في مستوى الصوت هذه، وهي منتشرة في أحياء مختلفة من الدماغ، ولكل منها وظيفتها الخاصة. والسؤال الكبير كان ما إذا كان رفع أو خفض أي منها يساعد الذاكرة بشكل عام، أم أن التأثير يعتمد تماماً على أي مفتاح تم تدويره، وكيف تم تدويره، وما نوع المشكلة الدماغية التي يتم علاجها.

لقد شرع فريق من الباحثين في جامعة كيو ومعهد علوم الطب الكمي في الإجابة على هذا السؤال من خلال النظر في كامل جسم الأبحاث الحيوانية القائمة. لم يجروا تجارب جديدة على الفئران أو الجرذان بأنفسهم، بل قاموا بمراجعة منهجية، وهي طريقة صارمة لجمع وتحليل كل دراسة ذات صلة نُشرت بالفعل. بحثوا في قواعد البيانات العلمية الكبرى عن الدراسات التي تتضمن القوارح واختبرت كيفية تأثير تغيير هذه المستقبلات المحددة على السلوك. ولكي تُدرج الدراسة، كان لزاماً أن تستخدم تغييراً جينياً أو عقاراً لتعديل المستقبلات ثم تقيس نوعاً معيناً من الذاكرة، مثل القدرة على التعرف على جسم جديد أو تذكر موقع منصة مخفية في الماء. ووجدوا 81 دراسة استوفت معاييرهم الصارمة. استخدمت هذه الدراسات اختبارات متنوعة، ولكن الاختبار الأكثر شيوعاً كان اختبار التعرف على الجسم الجديد، حيث يُعرض على القارض جسمان، أحدهما مألوف والآخر جديد، ويقيس الباحثون مقدار الوقت الذي يقضيه الحيوان في استكشاف الجسم الجديد. يشير قضاء وقت أطول مع الجسم الجديد إلى ذاكرة أفضل.

اكتشف الباحثون أن فكرة وجود حل عالمي واحد لفقدان الذاكرة كانت غير صحيحة. فقد كانت آثار تغيير هذه المستقبلات تعتمد بشكل كبير على السياق. لم تكن هناك قاعدة واحدة تقول "رفع هذا المستقبل دائماً يساعد" أو "خفضه دائماً يضر". بدلاً من ذلك، تغيرت النتيجة بناءً على النوع المحدد للمستقبل، والنموذج المرضي للحيوان، والطريقة المستخدمة لتغيير المستقبل. على سبيل المثال، في النماذج الحيوانية للفصام، وهو حالة غالباً ما ترتبط بمشاكل في الذاكرة والتفكير، أدى زيادة نشاط مستقبلات معينة، وتحديداً mGluR5 وmGluR2/3، إلى تحسين قدرة الحيوانات بشكل عام على التعرف على الأشياء الجديدة. وهذا يشير إلى أنه في دماغ يعاني من اختلالات كيميائية محددة مرتبطة بالفصام، فإن تعزيز هذه الإشارات المحددة يساعد في استعادة الوظيفة المعرفية.

ومع ذلك، انقلبت القصة تماماً عندما نظر الباحثون في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر. في هذه الحالات، حيث يتعامل الدماغ مع تراكم البروتينات السامة، كان النهج المعاكس هو الذي نجح غالباً. إذ أدى تثبيط أو تقليل نشاط مستقبل mGluR5 بشكل متكرر إلى تحسين أداء الذاكرة. هذه النتيجة مهمة لأنها تظهر أن نفس المستقبل، عند استهدافه بنفس الطريقة، يمكن أن يكون له تأثيرات متضاربة اعتماداً على المرض الكامن. في نماذج الزهايمر، لاحظ الباحثون أن حظر هذا المستقبل بدا مفيداً، بينما كان تعزيزه هو المفتاح في نماذج الفصام. هذا الاعتماد على السياق يعني أن عقاراً مصمماً للمساعدة في حالة واحدة يمكن أن يؤدي لتفاقم حالة أخرى إذا طُبقت استراتيجية المستقبل الخاطئة.

كما سلطت المراجعة الضوء على أن نوع التدخل كان أمراً مهماً. استخدمت بعض الدراسات عقاقير تنشط أو تمنع المستقبلات مباشرة، بينما استخدمت أخرى عقاقير تعمل كمعدلات خيفية (allosteric modulators). وهذه المعدلات هي بمثابة أدوات ضبط دقيقة تغير كيفية استجابة المستقبل لرسوله الكيميائي الطبيعي بدلاً من العمل كرسول نفسه. وأظهرت النتائج أن كلا النهجين يمكن أن ينجحا، لكن النجاح لم يكن مضموناً. ففي بعض الحالات، فشل عقار حقق نجاحاً في دراسة ما في إظهار أي فائدة في دراسة أخرى، حتى عند اختبار نفس المرض. وغالباً ما نبع هذا التضارب من الاختلافات في كيفية إجراء التجارب، مثل توقيت العلاج أو السلالة المحددة للحيوان المستخدم. كما وجد الباحثون أنه بالنسبة لبعض أنواع المستقبلات، مثل mGluR4 وmGluR7، كانت الأدلة شحيحة جداً لاستخلاص استنتاجات حاسمة، مع وجود عدد قليل فقط من الدراسات المتاحة لحالات مثل متلازمة إكس الهشة أو متلازمة ريت.

كان جزء حاسم من عمل الفريق هو تقييم جودة الدراسات التي راجعوها. استخدموا أداة معيارية للتحقق من التحيزات المحتملة، مثل ما إذا كان الباحثون يعرفون أي الحيوانات تتلقى العلاج وأيها تتلقى علاجاً وهمياً، أو ما إذا كان قد تم توزيع الحيوانات عشوائياً على المجموعات. ووجدوا أن العديد من الدراسات الـ 81 كانت تعاني من عدم وضوح في التقارير في هذه المجالات. فعلى سبيل المثال، لم توضح معظم الدراسات كيفية توزيع الحيوانات عشوائياً على المجموعات أو ما إذا كان الأشخاص الذين أجروا الاختبارات قد تم تعميتهم (blinded) عن نوع العلاج. وبينما لا يعني هذا أن النتائج كانت خاطئة، إلا أنه يشير إلى أن الثقة في هذه النتائج أقل مما كان يمكن أن تكون عليه. إن نقص الوضوح في التقارير يجعل من الصب صعب معرفة ما إذا كانت النتائج الإيجابية تعود للعلاج نفسه أم لعوامل أخرى في الإعداد التجريبي.

في نهاية المطاف، تشير هذه المراجعة الشاملة إلى أن الطريق نحو علاج ضعف الإدراك ليس خطاً مستقيماً. وقد خلص الباحثون إلى أن آثار استهداف هذه المستقبلات ليست موحدة. فلا يوجد "عقار ذاكرة" واحد يعمل ببساطة عن طريق رفع مستوى صوت إشارات الغلوتامات. بدلاً من ذلك، يكمن الحل في الدقة. وللمضي قدماً، يحتاج العلماء إلى مطابقة النوع الفرعي الصحيح للمستقبل مع المرض الصحيح وطريقة التعديل الصحيحة. توفر هذه النتائج خارطة طريق للأبحوث المستقبلية، حيث تشير إلى أن علاجات الفصام قد تحتاج إلى التركيز على تعزيز مستقبلات معينة، بينما قد تحتاج علاجات الزهايمر إلى التركيز على كبحها. وإلى أن يتم فهم هذه الفروق واختبارها بشكل أفضل في البشر، يظل الوعد الذي تحمله هذه المستقبلات لغزاً معقداً بدلاً من أن يكون مشكلة محلولة. ويؤكد هذا العمل أن كيمياء الدماغ شديدة التعقيد بحيث لا يمكن التعامل معها بأساليب عامة؛ فالعلاج الفعال سيتطلب مستوى من التخصيص يحترم السياق البيولوجي الفريد لكل حالة.