Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

Das Gehirn verlässt sich auf einen ständigen, feinen Dialog zwischen seinen Zellen, um Erinnerungen zu bilden und Neues zu lernen. Dieser Dialog wird weitgehend durch Chemikalien namens Neurotransmitter geführt, die als Boten über die winzigen Lücken zwischen den Neuronen springen. Einer der wichtigsten dieser Boten ist Glutamat. Während einige Rezeptoren lediglich wie Ein-Schalter für diese Signale fungieren, arbeiten eine andere Familie von Rezeptoren, die als metabotrope Glutamat-Rezeptoren bekannt sind, eher wie ein Lautstärkeregler. Diese Rezeptoren öffnen nicht nur eine Tür für das Signal, sondern passen die Empfindlichkeit des gesamten Systems an und verfeinern so, wie stark die Neuronen aufeinander reagieren. Da diese Rezeptoren so zentral dafür sind, wie das Gehirn lernt und sich erinnert, hofften Wissenschaftler schon lange, dass das Hoch- oder Herunterschrauben ihrer „Lautstärke“ helfen könnte, Erkrankungen zu behandeln, bei denen das Gedächtnis versagt, wie etwa Alzheimer oder Schizophrenie. Das Gehirn ist jedoch keine einfache Maschine mit einem einzigen Bedienfeld. Es gibt acht verschiedene Arten dieser Lautstärkeregler, und sie sind in unterschiedlichen „Nachbarschaften“ des Gehirns verteilt, wobei jeder seine eigene Aufgabe hat. Die große Frage war bisher, ob das Hoch- oder Herunterschrauben eines beliebigen Reglers generell das Gedächtnis verbessert oder ob der Effekt vollständig davon abhängt, welcher spezifische Regler gedreht wird, wie er gedreht wird und welche Art von Hirnproblemen behandelt wird.

Ein Team von Forschern der Keio-Universität und des Institute for Quantum Medical Science machte sich daran, diese Frage zu beantworten, indem sie das gesamte bestehende Körper von Tierforschung untersuchten. Sie führten keine neuen Experimente an Mäusen oder Ratten selbst durch. Stattdessen führten sie eine systematische Übersichtsarbeit durch, eine rigorose Methode zur Sammlung und Analyse jeder relevanten, bereits veröffentlichten Studie. Sie durchsuchten große wissenschaftliche Datenbanken nach Studien an Nagetieren, die testeten, wie die Veränderung dieser spezifischen Rezeptoren das Verhalten beeinflusst. Um einbezogen zu werden, musste eine Studie eine genetische Veränderung oder ein Medikament verwendet haben, um die Rezeptoren zu verändern, und anschließend eine spezifische Art des Gedächtnisses gemessen haben, wie etwa die Fähigkeit, ein neues Objekt zu erkennen oder den Ort einer versteckten Plattform im Wasser zu erinnern. Sie fanden 81 Studien, die ihre strengen Kriterien erfüllten. Diese Studien verwendeten verschiedene Tests, wobei der am häufigsten verwendete der Novel-Object-Recognition-Test (Erkennung neuer Objekte) war, bei dem ein Nagetier zwei Objekte sieht – ein vertrautes und ein neues – und die Forscher messen, wie viel Zeit das Tier mit der Untersuchung des neuen Objekts verbringt. Eine längere Zeit, die mit dem neuen Objekt verbracht wird, deutet auf ein besseres Gedächtnis hin.

Die Forscher entdeckten, dass die Vorstellung einer einzigen, universellen Lösung für Gedächtnisverlust nicht korrekt war. Die Auswirkungen der Veränderung dieser Rezeptoren waren stark vom Kontext abhängig. Es gab keine einzelne Regel, die besagte: „Das Hochdrehen dieses Rezeptors hilft immer“ oder „Das Herunterdrehen schadet immer“. Stattdessen änderte sich das Ergebnis basierend auf dem spezifischen Typ des Rezeptors, dem Krankheitsmodell des Tieres und der Methode, mit der der Rezeptor verändert wurde. Beispielsweise verbesserte in Tiermodellen für Schizophrenie – einer Erkrankung, die oft mit Problemen beim Gedächtnis und Denken verknüpft ist – die Erhöhung der Aktivität bestimmter Rezeptoren, speziell der mGluR5- und mGluR2/3-Typen, im Allgemeinen die Fähigkeit der Tiere, neue Objekte zu erkennen. Dies deutet darauf darauf hin, dass in einem Gehirn, das mit den spezifischen chemischen Ungleichgewichten der Schizophrenie kämpft, die Verstärkung dieser speziellen Signale hilft, die kognitive Funktion wiederherzustellen.

Die Geschichte drehte sich jedoch völlig, als die Forscher auf Tiermodelle der Alzheimer-Krankheit blickten. In diesen Fällen, in denen das Gehirn mit der Ansammlung toxischer Proteine zu kämpfen hat, funktionierte der entgegengesetzte Ansatz oft besser. Die Hemmung oder Reduzierung der Aktivität des mGluR5-Rezeptors führte häufig zu einer besseren Gedächtnisleistung. Dieser Befund ist signifikant, da er zeigt, dass derselbe Rezeptor, wenn er auf die gleiche Weise gezielt angesprochen wird, je nach zugrunde liegender Krankheit entgegengesetzte Wirkungen haben kann. In den Alzheimer-Modellen stellten die Forscher fest, dass das Blockieren dieses Rezeptors hilfreich schien, während in den Schizophrenie-Modellen die Verstärkung der Schlüssel war. Diese Kontextabhängigkeit bedeutet, dass ein Medikament, das für eine Erkrankung entwickelt wurde, potenziell eine andere verschlimmern könnte, wenn die falsche Rezeptorstrategie angewendet wird.

Die Übersichtsarbeit hob auch hervor, dass die Art der Intervention entscheidend war. Einige Studien verwendeten Medikamente, die die Rezeptoren direkt aktivierten oder blockierten, während andere Medikamente verwendeten, die als allosterische Modulatoren wirkten. Diese Modulatoren sind wie Feinabstimmer, die verändern, wie der Rezeptor auf seinen natürlichen chemischen Boten reagiert, anstatt selbst als der Bote zu fungieren. Die Ergebnisse zeigten, dass beide Ansätze funktionieren können, aber der Erfolg nicht garantiert war. In einigen Fällen zeigte ein Medikament, das in einer Studie gut funktionierte, in einer anderen keinen Nutzen, selbst wenn dieselbe Krankheit getestet wurde. Diese Inkonsistenz resultierte oft aus Unterschieden in der Durchführung der Experimente, wie etwa dem Zeitpunkt der Behandlung oder der spezifischen Stammlinie des Tieres. Die Forscher fanden auch heraus, dass für einige Rezeptortypen, wie mGluR4 und mGluR7, die Beweislage zu dünn war, um fundierte Schlussfolgerungen zu ziehen, da es nur eine Handvoll Studien für Bedingungen wie das Fragile-X-Syndrom oder das Rett-Syndrom gab.

Ein kritischer Teil der Arbeit des Teams bestand darin, die Qualität der untersuchten Studien zu bewerten. Sie verwendeten ein Standardwerkzeug, um potenzielle Verzerrungen (Biases) zu prüfen, wie etwa, ob die Forscher wussten, welche Tiere die Behandlung erhielten und welche ein Placebo bekamen, oder ob die Tiere zufällig Gruppen zugeteilt wurden. Sie stellten fest, dass viele der 81 Studien eine unklare Berichterstattung in diesen Bereichen aufwiesen. Beispielsweise gaben die meisten Studien nicht klar an, wie die Tiere zufällig Gruppen zugeteilt wurden oder ob die Personen, die die Tests durchführten, gegenüber der Behandlung verblindet waren. Dies bedeutet nicht, dass die Ergebnisse falsch waren, aber es deutet darauf hin, dass die Zuverlässigkeit dieser Befunde geringer ist, als sie sein könnte. Die mangelnde klare Berichterstattung macht es schwierig zu wissen, ob die positiven Ergebnisse auf die Behandlung selbst oder auf andere Faktoren im Versuchsaufbau zurückzuführen waren.

Letztlich legt diese umfassende Übersichtsarbeit nahe, dass der Weg zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen keine gerade Linie ist. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Effekte der gezielten Ansprache dieser Rezeptoren nicht einheitlich sind. Es gibt kein einzelnes „Gedächtnis-Medikament“, das einfach die Lautstärke der Glutamat-Signalübertragung hochdreht. Stattdessen liegt die Lösung in der Präzision. Um voranzukommen, müssen Wissenschaftler den richtigen Rezeptorsubtyp mit der richtigen Krankheit und der richtigen Methode der Modulation zusammenbringen. Die Ergebnisse liefern eine Landkarte für die zukünftige Forschung und deuten darauf hin, dass Therapien für Schizophrenie sich darauf konzentrieren müssen, bestimmte Rezeptoren zu verstärken, während Therapien für Alzheimer darauf abzielen könnten, diese zu dämpfen. Bis diese Unterscheidungen beim Menschen besser verstanden und getestet sind, bleibt das Versprechen dieser Rezeptoren eher ein komplexes Rätsel als ein gelöstes Problem. Die Arbeit unterstreicht, dass die Chemie des Gehirns zu kompliziert für grobe Übergänge ist; eine effektive Behandlung wird ein Maß an Spezifität erfordern, das den einzigartigen biologischen Kontext jeder einzelnen Erkrankung respektiert.