Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

मस्तिष्क अपनी कोशिकाओं के बीच एक निरंतर, सूक्ष्म संवाद पर निर्भर करता है ताकि वह यादें बना सके और नई चीजें सीख सके। यह संवाद मुख्य रूप से न्यूरोट्रांसमीटर नामक रसायनों द्वारा संचालित होता है, जो न्यूरॉन्स के बीच के सूक्ष्म अंतराल को पार करने वाले संदेशवाहकों के रूप में कार्य करते हैं। इन संदेशवाहकों में से एक सबसे महत्वपूर्ण ग्लूटामेट (glutamate) है। जबकि कुछ रिसेप्टर्स इन संकेतों के लिए केवल 'ऑन-स्विच' की तरह काम करते हैं, एक अलग परिवार के रिसेप्टर्स, जिन्हें मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स (metabotropic glutamate receptors) कहा जाता है, एक 'वॉल्यूम नॉब' (volume knob) की तरह काम करते हैं। ये रिसेप्टर्स केवल संकेत के लिए दरवाजा नहीं खोलते; बल्कि वे पूरे सिस्टम की संवेदनशीलता को समायोजित करते हैं, जिससे यह तय होता है कि न्यूरॉन्स एक-दूसरे के प्रति कितनी मजबूती से प्रतिक्रिया देंगे। चूंकि ये रिसेप्टर्स मस्तिष्क के सीखने और याद रखने के तरीके में इतने केंद्रीय हैं, इसलिए वैज्ञानिक लंबे समय से उम्मीद कर रहे थे कि इनके वॉल्यूम को ऊपर या नीचे करके उन स्थितियों का इलाज किया जा सकता है जहाँ याददाश्त विफल हो जाती है, जैसे अल्जाइमर रोग या सिज़ोफ्रेनिया। हालांकि, मस्तिष्क कोई सरल मशीन नहीं है जिसमें एक ही कंट्रोल पैनल हो। इन 'वॉल्यूम नॉब्स' के आठ अलग-अलग प्रकार हैं, और वे मस्तिष्क के विभिन्न इलाकों में फैले हुए हैं, जिनमें से प्रत्येक का अपना विशिष्ट कार्य है। बड़ा सवाल यह रहा है कि क्या इनमें से किसी को भी ऊपर या नीचे करने से सामान्य रूप से याददाश्त में सुधार होता है, या प्रभाव पूरी तरह से इस बात पर निर्भर करता है कि कौन सा विशिष्ट नॉब घुमाया गया है, उसे कैसे घुमाया गया है, और किस प्रकार की मस्तिष्क संबंधी समस्या का इलाज किया जा रहा है।

केइयो यूनिवर्सिटी (Keio University) और इंस्टीट्यूट फॉर क्वांटम मेडिकल साइंस (Institute for Quantum Medical Science) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने मौजूदा पशु अनुसंधान के संपूर्ण शरीर का विश्लेषण करके इस प्रश्न का उत्तर देने का प्रयास किया। उन्होंने चूहों या कृंतकों (rodents) पर नए प्रयोग स्वयं नहीं किए। इसके बजाय, उन्होंने एक व्यवस्थित समीक्षा (systematic review) की, जो पहले से प्रकाशित प्रत्येक प्रासंगिक अध्ययन को इकट्ठा करने और विश्लेषण करने की एक कठोर पद्धति है। उन्होंने प्रमुख वैज्ञानिक डेटाबेस में उन अध्ययनों की खोज की जिनमें कृंतकों का उपयोग करके यह परीक्षण किया गया था कि इन विशिष्ट रिसेप्टर्स को बदलने से व्यवहार पर क्या प्रभाव पड़ता है। शामिल होने के लिए, एक अध्ययन को इन रिसेप्टर्स को बदलने के लिए एक आनुवंशिक परिवर्तन या ड्रग (दवा) का उपयोग करना चाहिए था और फिर एक विशिष्ट प्रकार की स्मृति को मापना चाहिए था, जैसे कि एक नई वस्तु को पहचानने की क्षमता या पानी में छिपे हुए प्लेटफॉर्म के स्थान को याद रखने की क्षमता। उन्हें 81 अध्ययन मिले जो उनके सख्त मानदंडों को पूरा करते थे। इन अध्ययनों में विभिन्न परीक्षणों का उपयोग किया गया था, लेकिन सबसे आम 'नोवेल ऑब्जेक्ट रिकग्निशन टेस्ट' (novel object recognition test) था, जहाँ एक कृंतक को दो वस्तुएं दिखाई जाती हैं, एक परिचित और एक नई, और शोधकर्ता यह मापते हैं कि जानवर नई वस्तु की जांच करने में कितना समय बिताता है। नई वस्तु के साथ अधिक समय बिताना बेहतर याददाश्त का संकेत देता है।

शोधकर्ताओं ने पाया कि स्मृति हानि के लिए एक एकल, सार्वभौमिक समाधान का विचार गलत था। इन रिसेप्टर्स को बदलने के प्रभाव अत्यधिक संदर्भ-निर्भर (context-dependent) थे। ऐसा कोई एकल नियम नहीं था कि "इस रिसेप्टर को ऊपर करने से हमेशा मदद मिलती है" या "इसे नीचे करने से हमेशा नुकसान होता है।" इसके बजाय, परिणाम इस बात पर निर्भर करते थे कि विशिष्ट प्रकार का रिसेप्टर कौन सा है, जानवर का रोग मॉडल क्या है, और रिसेप्टर को बदलने के लिए उपयोग की गई विधि क्या है। उदाहरण के लिए, सिज़ोफ्रेनिया के पशु मॉडलों में, जो अक्सर स्मृति और सोचने की समस्याओं से जुड़ी एक स्थिति है, कुछ विशिष्ट रिसेप्टर्स, विशेष रूप से mGluR5 और mGluR2/3 प्रकारों की गतिविधि को बढ़ाने से जानवरों की नई वस्तुओं को पहचानने की क्षमता में आम तौर पर सुधार हुआ। यह सुझाव देता है कि सिज़ोफ्रेनिया के विशिष्ट रासायनिक असंतुलन से जूझ रहे मस्तिष्क में, इन विशेष संकेतों को बढ़ावा देना संज्ञानात्मक कार्य (cognitive function) को बहाल करने में मदद करता है।

हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने अल्जाइमर रोग के पशु मॉडलों को देखा, तो कहानी पूरी तरह से बदल गई। इन मामलों में, जहाँ मस्तिष्क जहरीले प्रोटीन के जमाव से जूझ रहा है, वहां अक्सर विपरीत दृष्टिकोण काम करता था। mGluR5 रिसेप्टर की गतिविधि को रोकना या कम करना अक्सर बेहतर स्मृति प्रदर्शन की ओर ले गया। यह खोज महत्वपूर्ण है क्योंकि यह दिखाती है कि एक ही रिसेप्टर, जिसे एक ही तरह से लक्षित किया जाता है, बीमारी के आधार पर विपरीत प्रभाव डाल सकता है। अल्जाइमर के मॉडलों में, शोधकर्ताओं ने नोट किया कि इस रिसेप्टर को ब्लॉक करना मददगार लग रहा था, जबकि सिज़ोफ्रेनिया के मॉडलों में, इसे बढ़ाना ही कुंजी थी। यह संदर्भ-निर्भरता दर्शाती है कि एक दवा जो एक स्थिति में मदद करने के लिए डिज़ाइन की गई है, यदि गलत रिसेप्टर रणनीति अपनाई जाए, तो दूसरी स्थिति को बदतर बना सकती है।

समीक्षा ने यह भी रेखांकित किया कि हस्तक्षेप (intervention) का प्रकार मायने रखता है। कुछ अध्ययनों ने ऐसी दवाओं का उपयोग किया जो सीधे रिसेप्टर्स को सक्रिय या ब्लॉक करती थीं, जबकि अन्य ने 'एलोस्टेरिक मॉड्युलेटर्स' (allosteric modulators) के रूप में कार्य करने वाली दवाओं का उपयोग किया। ये मॉड्युलेटर्स सूक्ष्म-समायोजक (fine-tuners) की तरह हैं जो अपने प्राकृतिक रासायनिक संदेशवाहक के रूप में कार्य करने के बजाय, उस संदेशवाहक के प्रति रिसेप्टर की प्रतिक्रिया को बदलते हैं। परिणामों ने दिखाया कि दोनों दृष्टिकोण काम कर सकते थे, लेकिन सफलता की गारंटी नहीं थी। कुछ मामलों में, एक दवा जो एक अध्ययन में अच्छी तरह से काम करती थी, वह दूसरे अध्ययन में कोई लाभ दिखाने में विफल रही, भले ही उसी बीमारी का परीक्षण किया गया हो। यह विसंगति अक्सर प्रयोगों के संचालन में अंतर के कारण उत्पन्न हुई, जैसे कि उपचार का समय या जानवर की विशिष्ट नस्ल। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि mGluR4 और mGluR7 जैसे कुछ रिसेप्टर प्रकारों के लिए, प्रमाण बहुत कम था, जिसमें फ्रैजाइल एक्स सिंड्रोम (Fragile X syndrome) या रेट सिंड्रोम (Rett syndrome) जैसी स्थितियों के लिए केवल कुछ ही अध्ययन उपलब्ध थे।

टीम के कार्य का एक महत्वपूर्ण हिस्सा उन अध्ययनों की गुणवत्ता का आकलन करना था जिनकी उन्होंने समीक्षा की थी। उन्होंने संभावित पूर्वाग्रहों (biases) की जाँच के लिए एक मानक उपकरण का उपयोग किया, जैसे कि क्या शोधकर्ताओं को पता था कि किन जानवरों को उपचार मिल रहा है और किन्हें प्लेसबो (placebo) मिल रहा है, या क्या जानवरों को समूहों में यादृच्छिक (randomly) रूप से सौंपा गया था। उन्होंने पाया कि 81 अध्ययनों में से कई में इन क्षेत्रों में रिपोर्टिंग अस्पष्ट थी। उदाहरण के लिए, अधिकांश अध्ययनों ने स्पष्ट रूप से यह नहीं बताया कि जानवरों को समूहों में कैसे यादृच्छिक रूप से विभाजित किया गया था या क्या परीक्षण करने वाले लोग उपचार से अनभिज्ञ (blinded) थे। इसका मतलब यह नहीं है कि परिणाम गलत थे, बल्कि यह सुझाव देता है कि इन निष्कर्षों पर विश्वास का स्तर जितना हो सकता था उससे कम है। स्पष्ट रिपोर्टिंग की कमी से यह जानना कठिन हो जाता है कि सकारात्मक परिणाम उपचार के कारण थे या प्रयोगात्मक सेटअप के अन्य कारकों के कारण।

अंततः, यह व्यापक समीक्षा बताती है कि संज्ञानात्मक हानि (cognitive impairment) के उपचार का मार्ग सीधा नहीं है। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि इन रिसेप्टर्स को लक्षित करने के प्रभाव एकसमान नहीं हैं। कोई एक "मेमोरी ड्रग" नहीं है जो केवल ग्लूटामेट सिग्नलिंग के वॉल्यूम को बढ़ाकर काम करती है। इसके बजाय, समाधान सटीकता (precision) में निहित है। आगे बढ़ने के लिए, वैज्ञानिकों को सही रिसेप्टर सबटाइप को सही बीमारी और मॉड्यूलेशन की सही विधि के साथ मिलाना होगा। ये निष्कर्ष भविष्य के अनुसंधान के लिए एक मानचित्र प्रदान करते हैं, जो संकेत देते हैं कि सिज़ोफ्रेनिया के उपचारों को विशिष्ट रिसेप्टर्स को बढ़ाने पर ध्यान केंद्रित करने की आवश्यकता हो सकती है, जबकि अल्जाइमर के उपचारों को उन्हें कम करने पर ध्यान केंद्रित करने की आवश्यकता हो सकती है। जब तक मनुष्यों में इन अंतरों को बेहतर ढंग से समझा और परखा नहीं जाता, तब तक इन रिसेप्टर्स की संभावना एक जटिल पहेली बनी रहेगी, न कि एक सुलझी हुई समस्या। यह कार्य इस बात को रेखांकित करता है कि मस्तिष्क का रसायन विज्ञान बहुत जटिल है और इसके लिए व्यापक दृष्टिकोण पर्याप्त नहीं है; प्रभावी उपचार के लिए उस स्तर की विशिष्टता की आवश्यकता होगी जो प्रत्येक स्थिति के अद्वितीय जैविक संदर्भ का सम्मान करे।