Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

뇌는 기억을 형성하고 새로운 것을 배우기 위해 세포들 사이의 지속적이고 섬세한 대화에 의존합니다. 이 대화는 주로 뉴런 사이의 아주 작은 틈을 건너뛰는 전령 역할을 하는 글루타메이트라는 화학 물질인 신경전달물질에 의해 수행됩니다. 이 전령들 중 가장 중요한 것 중 하나가 글루타메이트입니다. 어떤 수용체들은 단순히 이 신호에 대한 '온(on)' 스위치 역할을 하는 반면, 메타보트로픽 글루타메이트 수용체라고 알려진 다른 계열의 수용체들은 마치 '볼륨 조절기'처럼 작동합니다. 이 수용체들은 신호를 위한 문을 여는 것에 그치지 않고, 전체 시스템의 민감도를 조절하여 뉴런이 서로에게 얼마나 강하게 반응할지를 미세하게 조정합니다. 이러한 수용체들이 뇌의 학습과 기억 방식에 매우 핵심적이기 때문에, 과학자들은 이 볼륨을 높이거나 낮추는 것이 알츠하이머병이나 조현병과 같이 기억력이 저하되는 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있기를 오랫동안 희망해 왔습니다. 하지만 뇌는 단일 제어판을 가진 단순한 기계가 아닙니다. 이 볼륨 조절기에는 여덟 가지 서로 다른 유형이 있으며, 각각의 고유한 역할을 가지고 뇌의 서로 다른 구역들에 흩어져 있습니다. 큰 의문은 이 중 어떤 것이든 높이거나 낮추는 것이 일반적으로 기억력에 도움이 되는지, 아니면 효과가 구체적으로 어떤 조절기를 어떻게 조절하느냐와 어떤 종류의 뇌 질환을 치료하느냐에 따라 완전히 달라지는지였습니다.

게이오 대학교와 양자 의학 연구소의 연구팀은 기존의 모든 동물 연구를 살펴보는 방식으로 이 질문에 답하고자 했습니다. 그들은 쥐나 생쥐를 대상으로 새로운 실험을 수행한 것이 아닙니다. 대신, 그들은 이미 발표된 모든 관련 연구를 수집하고 분석하는 엄격한 방법인 체계적 문헌 고찰을 수행했습니다. 그들은 이 특정 수용체들을 변화시키는 것이 행동에 어떤 영향을 미치는지 테스트한 설치류 관련 연구들을 찾기 위해 주요 과학 데이터베이스를 검색했습니다. 연구에 포함되기 위해서는 유전적 변화나 약물을 사용하여 수용체를 변화시킨 후, 새로운 물체를 인식하는 능력이나 물속의 숨겨진 플랫폼 위치를 기억하는 능력과 같은 특정 유형의 기억을 측정해야 했습니다. 그들은 엄격한 기준을 충족하는 81개의 연구를 찾아냈습니다. 이 연구들은 다양한 테스트를 사용했지만, 가장 흔한 것은 설치류에게 익숙한 물체와 새로운 물체를 각각 보여준 뒤 동물이 새로운 물체를 조사하는 데 얼마나 많은 시간을 소비하는지를 측정하는 '신물체 인식 테스트'였습니다. 새로운 물체와 함께 보내는 시간이 길수록 기억력이 좋다는 것을 의미합니다.

연구진은 기억 상실에 대한 단일하고 보편적인 해결책이라는 아이디어가 틀렸음을 발견했습니다. 이러한 수용체들을 변화시키는 효과는 맥락에 따라 크게 달라졌습니다. "이 수용체를 높이면 항상 도움이 된다"거나 "이 수ها를 낮추면 항상 해롭다"와 같은 단일한 규칙은 없었습니다. 대신, 결과는 특정 수용체의 유형, 동물의 질병 모델, 그리고 수용체를 변화시키는 방법에 따라 달라졌습니다. 예를 들어, 기억과 사고의 문제와 자주 연관되는 조현병 동물 모델의 경우, 특정 수용체인 mGluR5와 mGluR2/3의 활성을 높이는 것이 일반적으로 동물의 새로운 물체 인식 능력을 향상시켰습니다. 이는 조현병의 특정 화학적 불균형으로 고군분투하는 뇌에서, 이러한 특정 신호를 증폭시키는 것이 인지 기능을 회복하는 데 도움이 된다는 것을 시사합니다.

하지만 연구진이 알츠하이머병 동물 모델을 살펴보았을 때 이야기는 완전히 뒤집혔습니다. 독성 단백질의 축적을 다루는 이 사례들에서는 정반대의 접근 방식이 효과적인 경우가 많았습니다. mGluR5 수용체를 억제하거나 활성을 줄이는 것이 빈번하게 더 나은 기억력 수행으로 이어졌습니다. 이 발견은 중요한데, 왜냐하면 동일한 수용체를 동일한 방식으로 겨냥하더라도 근저에 깔린 질환에 따라 상반된 효과를 낼 수 있음을 보여주기 때문입니다. 알츠하이머 모델에서 연구진은 이 수용체를 차단하는 것이 도움이 되는 것으로 관찰한 반면, 조현병 모델에서는 이를 촉진하는 것이 핵심이었습니다. 이러한 맥락 의존성은 잘못된 수용체 전략이 적용될 경우, 한 가지 질환을 돕기 위해 설계된 약물이 다른 질환을 오히려 악화시킬 수도 있음을 의미합니다.

또한 이 검토는 개입의 유형도 중요함을 강조했습니다. 어떤 연구들은 수용체를 직접 활성화하거나 차단하는 약물을 사용한 반면, 다른 연구들은 '알로스테릭 조절제(allosteric modulators)'를 사용했습니다. 이 조절제들은 메신저 그 자체가 되어 작용하기보다는, 자연적인 화학 전령에 반응하는 수용체의 방식을 바꾸는 미세 조정기 같은 역할을 합니다. 결과는 두 가지 접근 방식 모두 작동할 수 있지만, 성공이 보장되지는 않는다는 것을 보여주었습니다. 어떤 경우에는 동일한 질환을 테스트했음에도 불구하고 한 연구에서 잘 작동했던 약물이 다른 연구에서는 아무런 이점을 보여주지 못하기도 했습니다. 이러한 불일치는 종종 실험이 수행된 방식, 예를 들어 치료 시점이나 사용된 동물의 특정 계통과 같은 차이에서 기인했습니다. 또한 연구진은 Fragile X 증후군이나 Rett 증후군과 같은 질환에 대해 가용한 연구가 극소수뿐인 mGluR4 및 mGluR7과 같은 일부 수용체 유형의 경우, 결론을 내리기에는 증거가 너무 부족하다는 점도 발견했습니다.

연구팀의 작업 중 중요한 부분은 검토한 연구들의 품질을 평가하는 것이었습니다. 그들은 연구자들이 어떤 동물이 처치를 받았고 어떤 동물이 위약을 받았는지 알았는지, 혹은 동물이 무작위로 그룹에 배정되었는지와 같은 잠재적 편향을 확인하기 위해 표준 도구를 사용했습니다. 그들은 81개의 연구 중 상당수가 이러한 영역에서 보고가 불분명하다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 대부분의 연구는 동물이 어떻게 무작위로 그룹에 배정되었는지, 또는 테스트를 수행하는 사람들이 처치 여부에 대해 눈가림(blinded) 처리가 되었는지를 명확히 밝히지 않았습니다. 이것이 결과가 틀렸다는 것을 의미하는 것은 아니지만, 이러한 발견에 대한 신뢰도가 높아질 수 있는 수준보다 낮다는 것을 시사합니다. 명확한 보고의 부재는 긍정적인 결과가 처치 자체 때문인지, 아니면 실험 설정의 다른 요인 때문인지 판단하기 어렵게 만듭니다.

궁극적으로, 이 종합적인 검토는 인지 장애를 치료하는 경로가 직선이 아님을 시사합니다. 연구진은 이러한 수용체를 표적으로 삼는 효과가 균일하지 않다고 결론지었습니다. 단순히 글루타메이트 신호의 볼륨을 높여서 작동하는 단일한 '기억력 약물'은 존재하지 않습니다. 대신, 해결책은 정밀함에 있습니다. 앞으로 나아가기 위해서 과학자들은 적절한 수용체 아형을 적절한 질환 및 적절한 조절 방법과 일치시켜야 합니다. 이 연구 결과는 미래 연구를 위한 지도를 제공하며, 조현병 치료는 특정 수용체를 강화하는 데 집중해야 하는 반면, 알츠하이머 치료는 이들을 억제하는 데 집중해야 할 수도 있음을 나타냅니다. 이러한 차이점이 인간에게서 더 잘 이해되고 테스트되기 전까지, 이 수용체들의 잠재력은 해결된 문제가 아니라 복잡한 퍼즐로 남아 있습니다. 이 작업은 뇌의 화학 작구조가 너무나 정교하여 광범위한 접근으로는 불가능하며, 효과적인 치료를 위해서는 각 질환의 고유한 생물학적 맥락을 존중하는 수준의 특이성이 필요함을 강조합니다.