Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

Le cerveau repose sur une conversation constante et délicate entre ses cellules pour former des souvenirs et apprendre de nouvelles choses. Cette conversation est largement menée par des substances chimiques appelées neurotransmetteurs, qui agissent comme des messagers sautant à travers les minuscules interstices entre les neurones. L'un des messagers les plus importants est le glutamate. Alors que certains récepteurs agissent simplement comme des interrupteurs d'activation pour ces signaux, une autre famille de récepteurs, connus sous le nom de récepteurs métabotropiques du glutamate, fonctionne davantage comme un bouton de réglage du volume. Ces récepteurs ne se contentent pas d'ouvrir une porte au signal ; ils ajustent la sensibilité de l'ensemble du système, affinant la manière dont les neurones répondent les uns aux autres. Parce que ces récepteurs sont si centraux dans la façon dont le cerveau apprend et mémorise, les scientifiques espèrent depuis longtemps qu'en tournant leur volume vers le haut ou vers le bas, ils pourraient aider à traiter des conditions où la mémoire fait défaut, comme la maladie d'Alzheimer ou la schizophrénie. Cependant, le cerveau n'est pas une machine simple dotée d'un panneau de commande unique. Il existe huit types différents de ces boutons de volume, et ils sont dispersés dans différents quartiers du cerveau, chacun ayant sa propre fonction. La grande question a été de savoir si le fait de tourner n'importe lequel d'entre eux vers le haut ou vers le bas aide généralement la mémoire, ou si l'effet dépend entièrement du bouton spécifique qui est tourné, de la manière dont il est tourné et du type de trouble cérébral traité.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Keio et de l'Institut de science médicale quantique s'est donné pour mission de répondre à cette question en examinant l'ensemble de la recherche animale existante. Ils n'ont pas mené de nouvelles expériences sur des souris ou des rats eux-mêmes. Au lieu de cela, ils ont réalisé une revue systématique, une méthode rigoureuse consistant à rassembler et analyser chaque étude pertinente déjà publiée. Ils ont fouillé les principales bases de données scientifiques à la recherche d'études impliquant des rongeurs qui testaient comment la modification de ces récepteurs spécifiques affectait le comportement. Pour être inclus, une étude devait utiliser un changement génétique ou un médicament pour altérer les récepteurs, puis mesurer un type spécifique de mémoire, telle que la capacité à reconnaître un nouvel objet ou à se souvenir de l'emplacement d'une plateforme cachée dans l'eau. Ils ont trouvé 81 études qui répondaient à leurs critères stricts. Ces études utilisaient divers tests, mais le plus courant était le test de reconnaissance d'un nouvel objet, où un rongeur se voit présenter deux objets, l'un familier et l'autre nouveau, et les chercheurs mesurent le temps qu'il passe à explorer le nouvel objet. Un temps passé plus long avec le nouvel objet indique une meilleure mémoire.

Les chercheurs ont découvert que l'idée d'une solution unique et universelle pour la perte de mémoire était incorrecte. Les effets de la modification de ces récepteurs dépendaient fortement du contexte. Il n'y avait pas de règle unique disant que « augmenter ce récepteur aide toujours » ou que « le diminuer nuit toujours ». Au contraire, le résultat changeait en fonction du type spécifique de récepteur, du modèle de maladie de l'animal et de la méthode utilisée pour modifier le récepteur. Par exemple, dans les modèles animaux de schizophrénie, une condition souvent liée à des problèmes de mémoire et de pensée, l'augmentation de l'activité de certains récepteurs, spécifiquement les types mGluR5 et mGluR2/3, améliorait généralement la capacité des animaux à reconnaître de nouveaux objets. Cela suggère que dans un cerveau luttant contre les déséquilibres chimiques spécifiques de la schizophrénie, stimuler ces signaux particuliers aide à restaurer la fonction cognitive.

Cependant, l'histoire s'est complètement inversée lorsque les chercheurs ont examiné les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Dans ces cas, où le cerveau est confronté à l'accumulation de protéines toxiques, l'approche opposée a souvent fonctionné. Inhiber ou réduire l'activité du récepteur mGluR5 entraînait fréquemment une meilleure performance de la mémoire. Cette découverte est significative car elle montre que le même récepteur, lorsqu'il est ciblé de la même manière, peut avoir des effets opposés selon la maladie sous-jacente. Dans les modèles d'Alzheimer, les chercheurs ont noté que le blocage de ce récepteur semblait aider, alors que dans les modèles de schizophrenie, la stimulation de celui-ci était la clé. Cette dépendance au contexte signifie qu'un médicament conçu pour aider une condition pourrait potentiellement aggraver une autre si la mauvaise stratégie de récepteur est appliquée.

La revue a également souligné que le type d'intervention importait. Certaines études utilisaient des médicaments qui activaient ou bloquaient directement les récepteurs, tandis que d'autres utilisaient des modulateurs allostériques. Ces modulateurs sont comme des outils de réglage fin qui changent la façon dont le récepteur répond à son messager chimique naturel plutôt que d'agir comme le messager lui-même. Les résultats ont montré que les deux approches pouvaient fonctionner, mais que le succès n'était pas garanti. Dans certains cas, un médicament qui fonctionnait bien dans une étude n'a montré aucun bénéfice dans une autre, même en testant la même maladie. Cette incohérence provenait souvent de différences dans la manière dont les expériences étaient menées, comme le moment du traitement ou la souche spécifique de l'animal utilisé. Les chercheurs ont également constaté que pour certains types de récepteurs, comme mGluR4 et mGluR7, les preuves étaient trop rares pour tirer des conclusions fermes, avec seulement un petit nombre d'études disponibles pour des conditions comme le syndrome de l'X fragile ou le syndrome de Rett.

Une partie critique du travail de l'équipe a été d'évaluer la qualité des études qu'ils ont examinées. Ils ont utilisé un outil standard pour vérifier les biais potentiels, tels que le fait de savoir si les chercheurs savaient quels animaux recevaient le traitement et lesquels recevaient un placebo, ou si les animaux étaient assignés de manière aléatoire à des groupes. Ils ont constaté que de nombreuses études parmi les 81 présentaient un compte rendu peu clair sur ces points. Par exemple, la plupart des études n'ont pas clairement indiqué comment les animaux étaient assignés de manière aléatoire à des groupes ou si les personnes effectuant les tests étaient en aveugle face au traitement. Bien que cela ne signifie pas que les résultats étaient faux, cela suggère que la confiance dans ces découvertes est plus faible qu'elle ne pourrait l'être. Le manque de clarté dans le compte rendu rend difficile de savoir si les résultats positifs étaient dus au traitement lui-même ou à d'autres facteurs de la configuration expérimentale.

En fin de compte, cette revue exhaustive suggère que le chemin vers le traitement des troubles cognitifs n'est pas une ligne droite. Les chercheurs ont conclu que les effets du ciblage de ces récepteurs ne sont pas uniformes. Il n'existe pas de « médicament de la mémoire » unique qui fonctionne simplement en augmentant le volume de la signalisation du glutamate. Au lieu de cela, la solution réside dans la précision. Pour progresser, les scientifiques doivent faire correspondre le bon sous-type de récepteur avec la bonne maladie et la bonne méthode de modulation. Les conclusions fournissent une carte pour les recherches futures, indiquant que les thérapies pour la schizophrénie pourraient devoir se concentrer sur la stimulation de récepteurs spécifiques, tandis que les thérapies pour Alzheimer pourraient devoir se concentrer sur l'atténuation de ceux-ci. Tant que ces distinctions ne seront pas mieux comprises et testées chez l'homme, la promesse de ces récepteurs reste un puzzle complexe plutôt qu'un problème résolu. Le travail souligne que la chimie du cerveau est trop complexe pour des mesures générales ; un traitement efficace nécessitera un niveau de spécificité qui respecte le contexte biologique unique de chaque condition.