Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

O cérebro depende de uma conversa constante e delicada entre suas células para formar memórias e aprender coisas novas. Essa conversa é conduzida em grande parte por substâncias químicas chamadas neurotransmissores, que atuam como mensageiros saltando através das minúsculas lacunas entre os neurônios. Um dos mensageiros mais importantes é o glutamato. Enquanto alguns receptores agem simplesmente como interruptores de "ligar" para esses sinais, uma família diferente de receptores, conhecidos como receptores metabotrópicos de glutamato, funciona mais como um botão de volume. Esses receptores não apenas abrem uma porta para o sinal; eles ajustam a sensibilidade de todo o sistema, refinando o quão fortemente os neurônios respondem uns aos outros. Como esses receptores são tão centrais para a forma como o cérebro aprende e lembra, os cientistas há muito esperam que girar seu volume para cima ou para baixo possa ajudar a tratar condições onde a memória falha, como a doença de Alzheimer ou a esquizofrenia. No entanto, o cérebro não é uma máquina simples com um painel de controle único. Existem oito tipos diferentes desses botões de volume, e eles estão espalhados em diferentes bairros do cérebro, cada um com seu próprio trabalho. A grande questão tem sido se girar qualquer um deles para cima ou para baixo ajuda o aprendizado de forma geral, ou se o efeito depende inteiramente de qual botão específico é girado, como ele é girado e que tipo de problema cerebral está sendo tratado.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Keio e do Instituto de Ciência Médica Quântica propôs-se a responder a essa pergunta analisando todo o corpo de pesquisas animais existentes. Eles não realizaram novos experimentos em camundongos ou ratos. Em vez disso, realizaram uma revisão sistemática, um método rigoroso de reunir e analisar todos os estudos relevantes já publicados. Eles pesquisaram nos principais bancos de dados científicos estudos envolvendo roedores que testavam como a alteração desses receptores específicos afetava o comportamento. Para ser incluído, um estudo deveria usar uma alteração genética ou uma droga para alterar os receptres e, em seguida, medir um tipo específico de memória, como a capacidade de reconhecer um novo objeto ou lembrar a localização de uma plataforma escondida na água. Eles encontraram 81 estudos que atendiam aos seus critérios rigorosos. Esses estudos utilizaram vários testes, mas o mais comum foi o teste de reconhecimento de objeto novo, onde um roedor recebe dois objetos, um familiar e um novo, e os pesquisadores medem quanto tempo o animal passa investigando o novo. Um tempo maior passado com o novo objeto indica uma melhor memória.

Os pesquisadores descobriram que a ideia de uma solução única e universal para a perda de memória estava incorreta. Os efeitos de alterar esses receptores dependiam fortemente do contexto. Não havia uma regra única que dissesse "aumentar este receptor sempre ajuda" ou "diminuir este sempre prejudica". Em vez disso, o resultado mudava com base no tipo específico de receptor, no modelo de doença do animal e no método usado para alterar o receptor. Por exemplo, em modelos animais de esquizofrenia, uma condição frequentemente ligada a problemas de memória e pensamento, aumentar a atividade de certos receptores, especificamente os tipos mGluR5 e mGluR2/3, geralmente melhorou a capacidade dos animais de reconhecer novos objetos. Isso sugere que, em um cérebro lutando com os desequilíbrios químicos específicos da esquizofrenia, impulsionar esses sinais particulares ajuda a restaurar a função cognitiva.

No entanto, a história mudou completamente quando os pesquisadores observaram modelos animais de doença de Alzheimer. Nesses casos, onde o cérebro está lidando com o acúmulo de proteínas tóxicas, a abordagem oposta frequentemente funcionou. Inibir ou reduzir a atividade do receptor mGluR5 frequentemente levou a um melhor desempenho de memória. Essa descoberta é significativa porque mostra que o mesmo receptor, quando alvo do mesmo modo, pode ter efeitos opostos dependendo da doença subjacente. Nos modelos de Alzheimer, os pesquisadores observaram que bloquear este receptor parecia ajudar, enquanto nos modelos de esquizofrenia, impulsioná-lo era a chave. Essa dependência de contexto significa que uma droga projetada para ajudar uma condição poderia potencialmente piorar outra se a estratégia de receptor errada fosse aplicada.

A revisão também destacou que o tipo de intervenção importava. Alguns estudos usaram drogas que ativavam ou bloqueavam diretamente os receptores, enquanto outros usaram moduladores alostéricos. Esses moduladores são como refinadores que alteram a forma como o receptor responde ao seu mensageiro químico natural, em vez de agir como o próprio mensageiro. Os resultados mostraram que ambas as abordagens poderiam funcionar, mas o sucesso não era garantido. Em alguns casos, uma droga que funcionou bem em um estudo falhou em mostrar qualquer benefício em outro, mesmo testando a mesma doença. Essa inconsistência muitas vezes derivava de diferenças em como os experimentos eram realizados, como o tempo do tratamento ou a linhagem específica do animal usado. Os pesquisadores também descobriram que, para alguns tipos de receptores, como mGluR4 e mGluR7, as evidências eram escassas demais para tirar conclusões sólidas, com apenas um punhado de estudos disponíveis para condições como a síndrome de X Frágil ou a síndrome de Rett.

Uma parte crítica do trabalho da equipe foi avaliar a qualidade dos estudos revisados. Eles usaram uma ferramenta padrão para verificar potenciais vieses, como se os pesquisadores sabiam quais animais estavam recebendo o tratamento e quais estavam recebendo um placebo, ou se os animais foram atribuídos aleatoriamente aos grupos. Eles descobriram que muitos dos 81 estudos tinham relatórios obscuros nessas áreas. Por exemplo, a maioria dos estudos não declarou claramente como os animais foram atribuídos aleatoriamente aos grupos ou se as pessoas que realizavam os testes eram cegas ao tratamento. Embora isso não signifique que os resultados estivessem errados, sugere que a confiança nesses achados é menor do que poderia ser. A falta de relatórios claros torna difícil saber se os resultados positivos foram devidos ao tratamento em si ou a outros fatores na configuração experimental.

Em última análise, esta revisão abrangente sugere que o caminho para tratar o comprometimento cognitivo não é uma linha reta. Os pesquisadores concluíram que os efeitos de visar esses receptores não são uniformes. Não existe uma única "droga de memória" que funcione simplesmente aumentando o volume do sinal de glutamato. Em vez disso, a solução reside na precisão. Para seguir em frente, os cientistas precisam combinar o subtipo de receptor certo com a doença certa e o método de modulação certo. As descobertas fornecem um mapa para pesquisas futuras, indicando que terapias para esquizofrenia podem precisar focar em impulsionar receptores específicos, enquanto terapias para Alzheimer podem precisar focar em amortecê-los. Até que essas distinções sejam melhor compreendidas e testadas em humanos, a promessa desses receptores permanece um quebra-cabeça complexo em vez de um problema resolvido. O trabalho ressalta que a química do cérebro é complexa demais para traços amplos; o tratamento eficaz exigirá um nível de especificidade que respeite o contexto biológico único de cada condição.