Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

Il cervello si affida a una conversazione costante e delicata tra le sue cellule per formare memorie e apprendere cose nuove. Questa conversazione è condotta in gran parte da sostanze chimiche chiamate neurotrasmettitori, che agiscono come messaggeri saltando attraverso i minuscoli spazi tra i neuroni. Uno dei messaggeri più importanti di questi è il glutammato. Mentre alcuni recettori fungono semplicemente da interruttori di accensione per questi segnali, una diversa famiglia di recettori, noti come recettori metabotropici del glutammato, lavora più come una manopola del volume. Questi recettori non si limitano ad aprire una porta al segnale; essi regolano la sensibilità dell'intero sistema, perfezionando quanto intensamente i neuroni rispondano l'uno all'altro. Poiché questi recettori sono così centrali per il modo in cui il cervello impara e ricorda, gli scienziati sperano da tempo che alzare o abbassare il loro volume possa aiutare a trattare condizioni in cui la memoria fallisce, come la malattia di Alzheimer o la schizofrenia. Tuttavia, il cervello non è una macchina semplice con un unico pannello di controllo. Esistono otto tipi diversi di queste manopole del volume, ed essi sono sparsi in diversi quartieri del cervello, ognuno con il proprio compito. La grande domanda è stata se alzare o abbassare uno qualsiasi di essi aiuti generalmente la memoria, o se l'effetto dipenda interamente da quale specifica manopola viene girata, in che modo viene girata e quale tipo di disturbo cerebrale viene trattato.

Un team di ricercatori della Keio University e dell'Institute for Quantum Medical Science si è posto l'obiettivo di rispondere a questa domanda esaminando l'intero corpo della ricerca animale esistente. Non hanno condotto nuovi esperimenti su topi o ratti. Invece, hanno eseguito una revisione sistematica, un metodo rigoroso di raccolta e analisi di ogni studio pertinente che fosse già stato pubblicato. Hanno cercato nei principali database scientifici studi che coinvolgessero roditori e che testassero come la modifica di questi specifici recettori influenzasse il comportamento. Per essere inclusi, uno studio doveva utilizzare una modifica genetica o un farmaco per alterare i recettori e poi misurare un tipo specifico di memoria, come la capacità di riconoscere un nuovo oggetto o ricordare la posizione di una piattaforma nascosta in acqua. Hanno trovato 81 studi che soddisfacevano i loro rigorosi criteri. Questi studi utilizzavano vari test, ma il più comune era il test del riconoscimento di un nuovo oggetto, in cui un roditore gli viene mostrati due oggetti, uno familiare e uno nuovo, e i ricercatori misurano quanto tempo l'animale trascorre investigando quello nuovo. Un tempo più lungo trascorso con il nuovo oggetto indica una migliore memoria.

I ricercatori hanno scoperto che l'idea di una singola soluzione universale per la perdita di memoria era errata. Gli effetti della modifica di questi recettori dipendevano fortemente dal contesto. Non esisteva una regola singola che dicesse "alzare questo recettore aiuta sempre" o "abbassarlo sempre danneggia". Invece, il risultato cambiava in base al tipo specifico di recettore, al modello di malattia dell'animale e al metodo utilizzato per modificare il recettore. Ad esempio, nei modelli animali di schizofrenia, una condizione spesso legata a problemi di memoria e di pensiero, aumentare l'attività di certi recettori, specificamente i tipi mGluR5 e mGluR2/3, generalmente migliorava la capacità degli animali di riconoscere nuovi oggetti. Ciò suggerisce che in un cervello che lotta con gli squilibri chimici specifici della schizofrenia, potenziare questi particolari segnali aiuta a ripristinare la funzione cognitiva.

Tuttamente, la storia si ribaltava completamente quando i ricercatori esaminavano i modelli animali della malattia di Alzheimer. In questi casi, dove il cervello deve affrontare l'accumulo di proteine tossiche, l'approccio opposto funzionava spesso meglio. Inibire o ridurre l'attività del recettore mGluR5 portava frequentemente a una migliore prestazione della memoria. Questa scoperta è significativa perché mostra che lo stesso recettore, quando preso di mira nello stesso modo, può avere effetti opposti a seconda della malattia sottostante. Nei modelli di Alzheimer, i ricercatori hanno notato che bloccare questo recettore sembrava aiutare, mentre nei modelli di schizofrenia, potenziarlo era la chiave. Questa dipendenza dal contesto significa che un farmaco progettato per aiutare una condizione potrebbe potenzialmente peggiorarne un'altra se viene applicata la strategia errata per il recettore.

La revisione ha anche evidenziato che il tipo di intervento era importante. Alcuni studi utilizzavano farmaci che attivavano o bloccavano direttamente i recettori, mentre altri utilizzavano farmaci che agivano come modulatori allosterici. Questi modulatori sono come dei perfezionatori che cambiano il modo in cui il recettore risponde al suo naturale messaggero chimico, piuttosto che agire come il messaggero stesso. I risultati hanno mostrato che entrambi gli approcci potevano funzionare, ma il successo non era garantito. In alcuni casi, un farmaco che funzionava bene in uno studio non mostrava alcun beneficio in un altro, anche testando la stessa malattia. Questa incoerenza derivava spesso da differenze nel modo in cui gli esperimenti venivano condotti, come la tempistica del trattamento o la specifica ceppo di animale utilizzato. I ricercatori hanno anche scoperto che per alcuni tipi di recettori, come mGluR4 e mGluR7, le prove erano troppo scarse per trarre conclusioni ferme, con solo un manipolo di studi disponibili per condizioni come la sindrome dell'X fragile o la sindrome di Rett.

Una parte critica del lavoro del team è stata la valutazione della qualità degli studi che hanno esaminato. Hanno utilizzato uno strumento standard per controllare potenziali bias, come se i ricercatori sapessero quali animali stavano ricevendo il trattamento e quali il placebo, o se gli animali fossero assegnati casualmente ai gruppi. Hanno scoperto che molti degli 81 studi presentavano una segnalazione poco chiara in questi ambiti. Ad esempio, la maggior parte degli studi non dichiarava chiaramente come gli animali fossero assegnati casualmente ai gruppi o se le persone che eseguivano i test fossero in cieco rispetto al trattamento. Sebbene ciò non significhi che i risultati fossero sbagliati, suggerisce che la fiducia in questi risultati sia inferiore a quanto potrebbe essere. La mancanza di una segnalazione chiara rende difficile sapere se i risultati positivi fossero dovuti al trattamento stesso o ad altri fattori nella configurazione sperimentale.

In definitiva, questa revisione completa suggerisce che il percorso verso il trattamento del declino cognitivo non è una linea retta. I ricercatori hanno concluso che gli effetti del targeting di questi recettori non sono uniformi. Non esiste un singolo "farmaco per la memoria" che funzioni semplicemente alzando il volume della segnalazione del glutammato. Invece, la soluzione risiede nella precisione. Per procedere, gli scienziati devono abbinare il giusto sottotipo di recettore con la giusta malattia e il giusto metodo di modulazione. Le scoperte forniscono una mappa per la ricerca futura, indicando che le terapie per la schizofrenia potrebbero dover concentrarsi sul potenziamento di specifici recettori, mentre le terapie per l'Alzheimer potrebbero dover concentrarsi sul loro attenuamento. Finché queste distinzioni non saranno meglio comprese e testate nell'uomo, la promessa di questi recettori rimarrà un puzzle complesso piuttosto che un problema risolto. Il lavoro sottolinea che la chimica del cervello è troppo intricata per approcci generici; un trattamento efficace richiederà un livello di specificità che rispetti l'unico contesto biologico di ogni condizione.