Genetic and pharmacological modulation of metabotropic glutamate receptors and cognition in animal models: A systematic review

Het brein vertrouwt op een constante, delicate conversatie tussen zijn cellen om herinneringen te vormen en nieuwe dingen te leren. Dit gesprek wordt grotendeels gevoerd door chemicaliën genaamd neurotransmitters, die als boodschappers de minuscule ruimtes tussen neuronen oversteken. Een van de belangrijkste van deze boodschappers is glutamaat. Terwijl sommige receptoren simpelweg fungeren als aan-schakelaars voor deze signalen, werkt een andere familie van receptoren, bekend als metabotrope glutamaatreceptoren, meer als een volumeknop. Deze receptoren openen niet alleen een deur voor het signaal, maar passen de gevoeligheid van het hele systeem aan, waardoor ze verfijnen hoe sterk neuronen op elkaar reageren. Omdat deze receptoren zo centraal staan in hoe het brein leert en herinnert, hebben wetenschappers lang gehoopt dat het omhoog of omlaag draaien van hun volume kan helpen bij het behandelen van aandoeningen waarbij het geheugen faalt, zoals de ziekte van Alzheimer of schizofrenie. De hersenen zijn echter geen eenvoudige machine met één enkel bedieningspaneel. Er zijn acht verschillende soorten van deze volumeknoppen, en ze zijn verspreid over verschillende wijken in het brein, elk met een eigen taak. De grote vraag is geweest of het algemeen omhoog of omlaag draaien van een van hen helpt bij het geheugen, of dat het effect volledig afhangt van welke specifieke knop wordt gedraaid, hoe deze wordt gedraaid en welk type hersenprobleem wordt behandeld.

Een team onderzoekers van Keio University en het Institute for Quantum Medical Science zette zich in om deze vraag te beantwoorden door naar de gehele bestaande dierlijke onderzoekscorpus te kijken. Ze hebben geen nieuwe experimenten uitgevoerd op muizen of ratten zelf. In plaats daarvan voerden ze een systematische review uit, een rigoureuze methode om alle relevante, reeds gepubliceerde studies te verzamelen en te analyseren. Ze doorzochten belangrijke wetenschappelijke databases naar studies waarbij knaagdieren betrokken waren die testten hoe het veranderen van deze specifieke receptoren het gedrag beïnvloedde. Om te worden opgenomen, moest een studie een genetische verandering of een medicijn hebben gebruikt om de receptoren te wijzigen en vervolgens een specifiek type geheugen hebben gemeten, zoals het vermogen om een nieuw object te herkennen of de locatie van een verborgen platform in water te onthouden. Ze vonden 81 studies die aan hun strikte criteria voldeden. Deze studies gebruikten diverse tests, maar de meest voorkomende was de novel object recognition test (test voor herkenning van nieuwe objecten), waarbij een knaagdier wordt getoond met twee objecten, één bekend en één nieuw, en onderzoekers meten hoeveel tijd het dier besteedt aan het onderzoeken van de nieuwe. Een langere tijd besteed aan het nieuwe object duidt op een beter geheugen.

De onderzoekers ontdekten dat het idee van een enkele, universele oplossing voor geheugenverlies onjuist was. De effecten van het veranderen van deze receptoren waren sterk afhankelijk van de context. Er was geen enkele regel die zei: "het omhoog draaien van deze receptor helser altijd" of "het omlaag draaien van deze receptor is altijd schadelijk". In plaats daarvan veranderde de uitkomst op basis van het specifieke type receptor, het ziektemodel van het dier en de methode die werd gebruikt om de receptor te veranderen. Bijvoorbeeld, in diermodellen van schizofrenie, een aandoening die vaak gelinkt is aan problemen met het geheugen en het denken, verbeterde het verhogen van de activiteit van bepaalde receptoren, specifiek de mGluR5 en mGluR2/3 typen, over het algemeen het vermogen van de dieren om nieuwe objecten te herkennen. Dit suggereert dat in een brein dat worstelt met de specifieke chemische onevenwichtigheden van schizofrenie, het stimuleren van deze specifieke signalen helpt om de cognitieve functies te herstellen.

Echter, het verhaal draaide volledig om toen de onderzoekers naar diermodellen van de ziekte van Alzheimer keken. In deze gevallen, waarbij het brein te maken heeft met de ophoping van toxische eiwitten, werkte de tegenovergestelde aanpak vaak beter. Het remmen of verminderen van de activiteit van de mGluR5-receptor leidde regelmatig tot een betere geheugenprestatie. Deze bevinding is significant omdat het laat zien dat dezelfde receptor, wanneer op dezelfde manier gericht, tegengestelde effecten kan hebben afhankelijk van de onderliggende ziekte. In de Alzheimer-modellen merkten de onderzoekers op dat het blokkeren van deze receptor leek te helpen, terwijl in de schizofrenie-modellen het stimuleren ervan de sleutel was. Deze contextafhankelijkheid betekent dat een medicijn dat ontworpen is om één conditie te helpen, potentieel een andere conditie erger kan maken als de verkeerde receptorstrategie wordt toegepast.

De review benadrukte ook dat het type interventie ertoe deed. Sommige studies gebruikten medicijnen die de receptoren direct activeerden of blokkeerden, terwijl andere medicijnen allosterische modulatoren gebruikten. Deze modulatoren zijn als fijnafstellers die veranderen hoe de receptor reageert op zijn natuurlijke chemische boodschapper, in plaats van zelf als de boodschapper te fungeren. De resultaten toonden aan dat beide benaderingen konden werken, maar dat succes niet gegarandeerd was. In sommige gevallen bleek een medicijn dat goed werkte in de ene studie geen enkel voordeel te tonen in een andere, zelfs wanneer hetzelfde ziektebeeld werd getest. Deze inconsistentie kwam vaak voort uit verschillen in hoe de experimenten werden uitgevoerd, zoals de timing van de behandeling of het specifieke stam van het gebruikte dier. De onderzoekers vonden ook dat voor sommige receptortypes, zoals mGluR4 en mGluR7, de bewijslast te mager was om harde conclusies te trekken, met slechts een handvol studies beschikbaar voor condities zoals het Fragiele-X-syndroom of het Rett-syndroom.

Een cruciaal onderdeel van het werk van het team was het beoordelen van de kwaliteit van de onderzochte studies. Ze gebruikten een standaardinstrument om te controleren op potentiële vooroordelen, zoals of de onderzoekers wisten welke dieren de behandeling kregen en welke de placebo, of dat de dieren willekeurig aan groepen waren toegewezen. Ze ontdekten dat veel van de 81 studies onduidelijke rapportage hadden op deze gebieden. Bijvoorbeeld, de meeste studies vermeldenten niet duidelijk hoe de dieren willekeurig aan groepen werden toegewezen of of de mensen die de tests uitvoerden, geblindeerd waren voor de behandeling. Hoewel dit niet betekent dat de resultaten fout waren, suggereert het dat het vertrouwen in deze bevindingen lager is dan het zou kunnen zijn. Het gebrek aan duidelijke rapportage maakt het moeilijk om te weten of de positieve resultaten te danken waren aan de behandeling zelf of aan andere factoren in de experimentele opzet.

Uiteindelijk suggereert deze uitgebreide review dat de weg naar de behandeling van cognitieve beperking geen rechte lijn is. De onderzoekers concludeerden dat de effecten van het targeten van deze receptoren niet uniform zijn. Er is geen enkele "geheugenmedicijn" dat werkt door simpelweg het volume van de glutamaatsignalering omhoog te draaien. In plaats daarvan ligt de oplossing in precisie. Om vooruit te komen, moeten wetenschappers het juiste receptorsubtype matchen met de juiste ziekte en de juiste methode van modulatie. De bevindingen bieden een kaart voor toekomstig onderzoek, waarbij aangegeven wordt dat therapieën voor schizofrenie zich mogelijk moeten richten op het stimuleren van specifieke receptoren, terwijl therapieën voor Alzheimer zich misschien moeten richten op het dempen ervan. Totdat deze onderscheiden beter begrepen en getest zijn in mensen, blijft de belofte van deze receptoren een complex puzzelstuk in plaats van een opgelost probleem. Het werk onderstreept dat de chemie van het brein te ingewikkeld is voor algemene streken; effectieve behandeling zal een niveau van specificiteit vereisen dat recht doet aan de unieke biologische context van elke conditie.