Intraperitoneal thermal priming followed by intravenous liposomal or free cisplatin in a murine ovarian cancer peritoneal dissemination model

يُعد سرطان المبيض مرضاً غالباً ما ينتشر بصمت داخل تجويف البطن، حيث يغطي بطانة البطن ويجمع السوائل التي تسبب التورم. وعندما يصل السرطان إلى هذه المرحلة المتقدمة، يعتمد الأطباء على الجراحة لإزالة أكبر قدر ممكن من الورم المرئي، يتبعها العلاج الكيميائي لقتل الخلايا المجهرية المتبقية. وأحد الأدوية الشائعة المستخدمة لهذا الغرض هو "السيسبلاتين" (cisplatin)، وهو دواء قوي يعمل على إتلاف الحمض النووي للخلايا السرطانية لمنعها من الانقسام. ومع ذلك، فإن السيسبلاتين يصعب استخدامه لأنه قد يضر بالكلى والأعضاء السليلة الأخرى، كما أنه لا يصل دائماً إلى الخلايا السرطانية بتركيزات عالية بما يكفي ليكون فعالاً تماماً. وقد تساءل الباحثون طويلاً عما إذا كان تدفئة المنطقة التي يعيش فيها السرطان يمكن أن يساعد. فالحرارة يمكن أن تجعل الأوعية الدموية أكثر انفتاحاً وتغير كيفية سلوك الخلاء، مما قد يسمح للأدوية بالدخول إلى الأورام بسهولة أكبر. والسؤال الكبير هو ما إذا كان تدفئة البطن أولاً، ثم إعطاء الدواء عبر الوريد، يمكن أن يحسن كمية الدواء التي تصل إلى السرطان مع الحفاظ على سلامة المريض بشكل أكبر.

في دراسة حديثة، اختبر فريق من العلماء هذه الفكرة باستخدام نموذج فأر يحاكي الطريقة التي ينتشر بها سرطان المبيض في البشر. لم يستخدموا الدواء داخل البطن أثناء عملية التسخين، وهي الطريقة المستخدمة في علاج جراحي شائع يسمى العلاج الكيميائي الحراري داخل الصفاق (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy). بدلاً من ذلك، قاموا بتدفئة التجويف البطني للفئران بمحلول ملحي دافئ لمدة خمس عشرة دقيقة، ثم تركوا الحرارة تستقر لمدة ثلاثين دقيقة، وبعد ذلك حقنوا الدواء المضاد للسرطان في وريد الذيل. وقد اختبروا هذا التسلسل عند أربع درجات حرارة مختلفة: درجة حرارة الجسم الطبيعية وهي 37 درجة مئوية، ودرجات حرارية أكثر دفئاً وهي 41 و43 و45 درجة مئوية. وقارن الباحثون بين نسختين من الدواء: الشكل السائل القياسي والنسخة الجديدة حيث يتم تغليف الدواء داخل كرات مجهرية صغيرة تسمى "الليبوسومات" (liposomes). صُممت هذه الكرات لحمل الدواء عبر الجسم وإطلاقه ببطء، مما قد يحمي الأعضاء السليمة من الآثار القاسية للدواء.

أظهرت النتائج فرقاً واضحاً بين نوعي الدواء. فعندما تلقت الفئران النسخة "الليبوسومية" من الدواء، احتوت أورامها على كمية أكبر بكثير من البلاتين، وهو المعدن النشط في السيسبلاتين، مقارنة بالنسخة السائلة القياسية. وكان هذا صحيحاً عند كل درجة حرارة تم اختبارها. كما نظر الباحثون في كيفية سلوك الدواء داخل الخلايا السرطانية الفردية تحت المجهر؛ ووجدوا أنه عندما تعرضت الخلايا للدواء الليبوسومي في درجات حرارة دافئة، امتصت المزيد من العلامات المتوهجة المرفقة مع الدواء. وزادت كمية الدواء داخل الخلاض مع ارتفاع درجة الحرارة، لتصل إلى أعلى نقطة لها عند 43 درجة مئوية، قبل أن تنخفض قليلاً عند الدرجة الأكثر سخونة وهي 45 درجة مئوية. وهذا يشير إلى أن مستوى معيناً من الدفء قد يساعد الدواء على الدخول إلى الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية، ولكن أن يصبح الأمر شديد السخونة قد لا يفيد أكثر.

وبعيداً عن مجرد كمية الدواء التي وصلت إلى الورم، فقد غيرت المعالجة أيضاً سلوك السرطان نفسه. فقد أظهرت الفئران التي عولجت بالدواء الليبوسومي انخفاضاً في تراكم السوائل في بطونها، وهو علامة شائعة وخطيرة لسرطان المبيض المتقدم. وسُجلت أقل كمية من السوائل في المجموعة التي تلقت الدواء بعد جلسة التدفئة عند 43 درجة مئوية. وعندما فحص العلماء الأورام تحت المجهر، وجدوا أن الخلايا السرطانية في هذه الفئران كانت تنقسم بشكل أقل بكثير مما في المجموعات الأخرى، كما شاهدوا علامات تدل على أن الخلايا السرطانية كانت تحت ضغط شديد وبدأت في الموت. وكانت هذه العلامات الإيجابية أقوى في الفئران التي تعرضت للتدفئة عند 34 درجة مئوية قبل تلقي الدواء الليبوسومي.

كما بحث العلماء في ما إذا كان هذا النهج أكثر أماناً لبقية الجسم. فمن المعروف أن السيسبلاتين يجهد الكلى والكبد، لذا فحص الباحثون مؤشرات الدم التي تشير إلى صحة الأعضاء. وأظهرت الفئران التي تلقت الدواء الليبوسومي مستويات أقل من مؤشرات الإجهاد هذه مقارنة بمن تلقوا الدواء القياسي، مما يشير إلى إجهاد أقل لأعضاء الجسم. ومع ذلك، لاحظ الباحثون أنه حتى مع الدواء الليبوسومي، تميل مؤشرات الإجهاد إلى الارتفاع قليلاً مع زيادة درجة حرارة التدفئة، مما يشير إلى أن الحرارة نفسها تضيف عبئاً على النظام. ولم تفقد الفئران وزناً كبيراً، وهو ما يعد علامة على المرض الشديد، لكن الباحثين حذروا من أن السوائل في البطن يمكن أن تخفي فقدان الوزن، لذا فإن هذا المقياس وحده لا يعطي الصورة الكاملة.

لقد كان العلماء حريصين على توضيح ما تثبته نتائجهم وما لا تثبته. فهم لم يثبتوا أن الحرارة تسببت مباشرة في دخول الدواء إلى الورم، ولم يثبتوا أن الليبوسومات أطلقت الدواء خصيصاً بسبب الحرارة. لقد لاحظوا ببساطة أن الجمع بين تدفئة البطن أولاً ثم إعطاء الدواء الليبوسومي أدى إلى وصول المزيد من الدواء إلى الورم وتقليل نشاط السرطان. كما أشاروا إلى أن هذه كانت دراسة على الفئران، وأن طريقة انتقال الحرارة عبر بطن الفأر تختلف عن كيفية انتقالها عبر بطن الإنسان. ولم تختبر الدراسة ما إذا كانت هذه الطريقة ستشفي من السرطان أو تطيل العمر على المدى الطويل، كما لم تقارن هذا النهج بالعلاجات الجراحية القياسية المستخدمة في المستشفيات اليوم.

في النهاية، يقدم هذا البحث دليلاً واعداً للعلاجات المستقبلية. فهو يشير إلى أن تدفئة التجويف البطني قبل إعطاء نوع معين من أدوية العلاج الكيميائي قد يساعد الدواء على العمل بشكل أفضل ويسبب ضرراً أقل للجسم. وقد بدا أن درجة حرارة 43 درجة مئوية هي "النقطة المثالية" في هذه التجربة، حيث توازن بين فوائد الحرارة وتوصيل الدواء. وبينما تظل الآلية الدقيقة لغزاً، والمسار نحو العلاج البشري طويلاً، فإن الدراسة توفر أساساً متيناً لمزيد من البحث. فهي تظهر أن توقيت ودرجة حرارة العلاج، جنباً إلى جنب مع كيفية تعبئة الدواء، يمكن أن يغير النتيجة للخلايا السرطانية بشكل كبير، مما يوفر اتجاهاً جديداً للباحثين لاستكشافه في مكافحة سرطان المبيض.