Intraperitoneal thermal priming followed by intravenous liposomal or free cisplatin in a murine ovarian cancer peritoneal dissemination model

Eierstokkanker is een ziekte die zich vaak geruisloos verspreidt binnen de buikholte, waarbij de bekleding van de buik wordt bedekt en er vocht wordt verzameld dat zwellingen veroorzaakt. Wanneer de kanker dit gevorderde stadium bereikt, vertrouwen artsen op chirurgie om zoveel mogelijk van de zichtbare tumor te verwijderen, gevolgd door chemotherapie om de resterende microscopische cellen te doden. Een veelgebruikt medicijn voor dit doel is cisplatin, een krachtig medicijn dat het DNA van kankercellen beschadigt om te voorkomen dat ze zich delen. Cisplatin is echter moeilijk te gebruiken omdat het de nieren en andere gezonde organen kan schaden, en het bereikt de kankercellen niet altijd in een hoge genoeg concentratie om volledig effectief te zijn. Onderzoekers vroegen zich al lang af of het verwarmen van het gebied waar de kanker zich bevindt, zou kunnen helpen. Warmte kan ervoor zorgen dat bloedvaten meer open gaan staan en het gedrag van cellen veranderen, wat potentieel medicijnen gemakkelijker in tumoren kan laten binnendringen. De grote vraag is of het eerst verwarmen van de buik, en het daarna toedienen van het medicijn via een ader, de hoeveelheid medicijn die de kanker bereikt kan verbeteren terwijl de patiënt veiliger blijft.

In een recente studie testte een team wetenschappers dit idee met behulp van een muismodel dat de manier waarop eierstokkanker zich bij mensen verspreidt, nabootst. Ze gebruikten het medicijn niet in de buik tijdens het verwarmingsproces, wat de manier is waarop een veelvoorkomende chirurgische behandeling genaamd hypertherme intraperitoneale chemotherapie werkt. In plaats daarvan warmden ze de buikholtes van de muizen gedurende vijftien minuten op met een warme zoutoplossing, lieten ze de warmte dertig minuten bezinken en injecteerden ze toen het kankermedicijn in de staartader. Ze testten deze sequentie bij vier verschillende temperaturen: een normale lichaamstemperatuur van 37 graden Celsius, en warmere niveaus van respectievelijk 41, 43 en 45 graden Celsius. De onderzoekers vergeleken twee versies van het medicijn: de standaard vloeibare vorm en een nieuwe versie waarbij het medicijn is ingepakt in piepkleine, microscopisch kleine bolletjes die liposomen worden genoemd. Deze bolletjes zijn ontworpen om het medicijn door het lichaam te dragen en het langzaam vrij te geven, wat potentieel de gezonde organen tegen de harde effecten van het medicijn kan beschermen.

De resultaten toonden een duidelijk verschil tussen de twee soorten medicijnen. Wanneer de muizen de liposomale versie van het medicijn ontvingen, bevatten hun tumoren aanzienlijk meer platina, het actieve metaal in cisplatin, dan wanneer ze het standaard vloeibare medicijn ontvingen. Dit was het geval bij elke geteste temperatuur. De onderzoekers keken ook naar hoe het medicijn zich gedraagt binnen individuele kankercellen onder een microscoop. Ze ontdekten dat wanneer cellen werden blootgesteld aan het liposomale medicijn bij warmere temperaturen, ze meer lichtgevende markers absorbeerden die aan het medicijn waren bevestigd. De hoeveelheid medicijn in de cellen steeg naarmate de temperatuur toenam, met een hoogtepunt bij 43 grads Celsius, voordat deze licht daalde bij de heetste temperatuur van 45 graden. Dit suggereert dat een specifiek niveau van warmte kan helpen om het medicijn effectiever in de kankercellen te krijgen, maar dat te heet worden mogelijk niet verder helpt.

Naast alleen hoeveelheid medicijn die de tumor bereikte, veranderde de behandeling ook het gedrag van de kanker zelf. De muizen die behandeld werden met het liposomale medicijn hadden minder vochtophoping in hun buiken, een veelvoorkomend en gevaarlijk teken van gevorderde eierstokkanker. De laagste hoeveelheid vocht werd gezien in de groep die het medicijn ontving na de 43-graden verwarmingssessie. Wanneer de wetenschappers de tumoren onder een microscoop onderzochten, vonden ze dat de kankercellen in deze muizen veel minder frequent deelden dan in de andere groepen. Ze zagen ook tekenen dat de kankercellen onder hevige stress stonden en begonnen af te sterven. Deze positieve tekenen waren het sterkst in de muizen die de 43-graden verwarming ervoeren vóór de toediening van het liposomale medicijn.

De studie onderzocht ook of deze aanpak veiliger was voor de rest van het lichaam. Cisplatin staat erom bekend de nieren en lever te belasten, dus de onderzoekers controleerden bloedmarkers die wijzen op de gezondheid van organen. De muizen die het liposomale medicijn ontvingen, vertoonden lagere niveaus van deze stressmarkers vergeleken met de groep die het standaard medicijn ontving, wat suggereert dat er minder belasting is voor de organen van het lichaam. De onderzoekers merkten echter op dat zelfs met het liposomale medicijn de stressmarkers de neiging hadden om licht toe te nemen naarmate de verwarmingstemperatuur steeg, wat aangeeft dat de warmte zelf ook een bepaalde last toevoegt aan het systeem. De muizen verloren geen significant gewicht, wat vaak een teken is van ernstige ziekte, maar de onderzoekers waarschuwden dat vocht in de buik gewichtsverlies kan verbergen, waardoor deze maatstaf alleen niet het hele verhaal vertelt.

De wetenschappers waren zorgvuldig in het uitleggen van wat hun bevindingen wel en niet bewijzen. Ze toonden niet aan dat de warmte direct de oorzaak was dat het medicijn de tumor binnenging, noch bewezen ze dat de liposomen het medicijn specifiek vanwege de warmte vrijgaven. Ze observeerden simpelweg dat de combinatie van eerst de buik verwarmen en daarna het liposomale medicijn toedienen leidde tot meer medicijn in de tumor en minder kankeractiviteit. Ze merkten ook op dat dit een studie in muizen was, en dat de manier waarop warmte door een muisbuik beweegt verschilt van hoe het door een menselijke buik beweegt. De studie testte niet of deze methode kanker zou genezen of het leven op de lange termijn zou verlengen, noch vergeleek het deze aanpak met de standaard chirurgische behandelingen die vandaag de dag in ziekenhuizen worden gebruikt.

Uiteindelijk biedt dit onderzoek een veelbelovende aanwijzing voor toekomstige behandelingen. Het suggereert dat het verwarmen van de buikholte vóór het toedienen van een specifiek type chemotherapie kan helpen om het medicijn beter te laten werken en minder schade aan het lichaam te veroorzen. De temperatuur van 43 graden Celsius leek het ideale punt te zijn in dit experiment, waarbij een balans werd gevonden tussen de voordelen van warmte en de toediening van het medicijn. Hoewel het exacte mechanisme een mysterie blijft en de weg naar menselijke behandeling lang is, biedt de studie een solide basis voor verder onderzoek. Het laat zien dat de timing en temperatuur van de behandeling, in combinatie met de manier waarop het medicijn is verpakt, de uitkomst voor de kankercellen aanzienlijk kunnen veranderen, wat een nieuwe richting biedt voor onderzoekers om te verkennen in de strijd tegen eierstokkanker.