Intraperitoneal thermal priming followed by intravenous liposomal or free cisplatin in a murine ovarian cancer peritoneal dissemination model

Il tumore ovarico è una malattia che spesso si diffonde silenziosamente all'interno della cavità addominale, rivestendo il rivestimento della pancia e accumulando liquido che causa gonfiore. Quando il cancro raggiunge questo stadio avanzato, i medici si affidano alla chirurgia per rimuovere la parte maggiore possibile del tumore visibile, seguita dalla chemioterapia per uccidere le rimanenti cellule microscopiche. Un farmaco comune utilizzato a questo scopo è il cisplatino, un potente medicinale che danneggia il DNA delle cellule cancerose per impedire loro di dividersi. Tuttavia, il cisplatino è difficile da usare perché può danneggiare i reni e altri organi sani, e non sempre raggiunge le cellule cancerose in concentrazioni sufficientemente elevate da essere pienamente efficace. I ricercatori si sono spesso chiesti se riscaldare l'area in cui vive il cancro potrebbe aiutare. Il calore può rendere i vasi sanguigni più aperti e cambiare il modo in cui le cellule si comportano, permettendo potenzialmente ai farmaci di entrare più facilmente nei tumori. La grande domanda è se riscaldare prima la pancia e poi somministrare il farmaco attraverso una vena possa migliorare la quantità di medicina che raggiunge il cancro mantenendo al contempo la sicurezza del paziente.

In uno studio recente, un team di scienziati ha testato questa idea utilizzando un modello di topo che imita il modo in cui il tumore ovarico si diffonde negli esseri umani. Non hanno utilizzato il farmaco all'interno della pancia durante il processo di riscaldamento, che è il modo in cui funziona un comune trattamento chirurgico chiamato chemioterapia intraperitoneale ipertermica. Invece, hanno riscaldato le cavità addominali dei topi con una soluzione salina calda per quindici minuti, hanno lasciato che il calore si assestasse per trenta minuti e poi hanno iniettato il farmaco antitumorale nella vena della coda. Hanno testato questa sequenza a quattro diverse temperature: una temperatura corporea normale di 37 gradi Celsius, e livelli più caldi di 41, 43 e 45 gradi Celsius. I ricercatori hanno confrontato due versioni del farmaco: la versione liquida standard e una nuova versione in cui il farmaco è avvolto all'interno di minuscole sfere microscopiche chiamate liposomi. Queste sfere sono progettate per trasportare il medicinale attraverso il corpo e rilasciarlo lentamente, potenzialmente proteggendo gli organi sani dagli effetti duri del farmaco.

I risultati hanno mostrato una chiara differenza tra i due tipi di farmaco. Quando i topi hanno ricevuto la versione liposomiale del farmaco, i loro tumori contenevano significativamente più platino, il metallo attivo nel cisplatino, rispetto a quando ricevevano il farmaco liquido standard. Questo è stato vero a ogni temperatura testata. I ricercatori hanno anche osservato come il farmaco si comportava all'interno delle singole cellule cancerose sotto un microscopio. Hanno scoperto che, quando le cellule venivano esposte al farmaco liposomiale a temperature più calde, assorbivano più marcatori luminosi attaccati al medicinale. La quantità di farmaco all'interno delle cellule aumentava all'aumentare della temperatura, raggiungendo il suo punto massimo a 43 gradi Celsius, prima di diminuire leggermente alla temperatura più calda di 45 gradi. Ciò suggerisce che un livello specifico di calore possa aiutare il farmaco a entrare nelle cellule cancerose in modo più efficace, ma che diventare troppo caldi potrebbe non aiutare ulteriormente.

Oltre a quanto farmaco raggiungesse il tumore, il trattamento ha anche cambiato il comportamento del cancro stesso. I topi trattati con il farmaco liposomiale presentavano meno accumulo di liquidi nelle pancia, un segno comune e pericoloso del tumore ovarico avanzato. La quantità minore di liquido è stata osservata nel gruppo che ha ricevuto il farmaco dopo la sessione di riscaldamento a 43 gradi. Quando gli scienziati hanno esaminato i tumori al microscopio, hanno scoperto che le cellule cancerose in questi topi si dividevano molto meno frequentemente rispetto agli altri gruppi. Hanno anche visto segni che le cellule cancerose erano sotto grave stress e stavano iniziando a morire. Questi segni positivi erano più forti nei topi che avevano sperimentato il riscaldamento a 32 gradi prima di ricevere il farmaco liposomiale.

Gli scienziati hanno anche esaminato se questo approccio fosse più sicuro per il resto del corpo. Il cisplatino è noto per affaticare i reni e il fegato, quindi i ricercatori hanno controllato i marcatori ematici che indicano la salute degli organi. I topi che hanno ricevuto il farmaco liposomiale hanno mostrato livelli inferiori di questi marcatori di stress rispetto a quelli che hanno ricevuto il farmaco standard, suggerendo un minore sforzo per gli organi del corpo. Tuttavia, i ricercatori hanno notato che, anche con il farmaco liposomiale, i marcatori di stress tendevano ad aumentare leggermente all'aumentare della temperatura di riscaldamento, indicando che il calore stesso aggiunge un certo carico al sistema. I topi non hanno perso peso in modo significativo, il che è spesso segno di una malattia grave, ma i ricercatori hanno avvertito che il liquido nella pancia può nascondere la perdita di peso, quindi questa misura da sola non racconta tutta la storia.

Gli scienziati sono stati attenti a spiegare ciò che i loro risultati dimostrano e non dimostrano. Non hanno dimostrato che il calore abbia causato direttamente l'ingresso del farmaco nel tumore, né hanno provato che i liposomi abbiano rilasciato il farmaco specificamente a causa del calore. Hanno semplicemente osservato che la combinazione di riscaldamento della pancia prima e somministrazione del farmaco liposomiale dopo ha portato a più farmaco nel tumore e a meno attività cancerosa. Hanno anche notato che questo era uno studio su topi, e il modo in cui il calore si muove attraverso la pancia di un topo è diverso da come si muove nell'addome di un essere umano. Lo studio non ha testato se questo metodo avrebbe guarito il cancro o allungato la vita a lungo termine, né ha confrontato questo approccio con i trattamenti chirurgici standard utilizzati negli ospedali oggi.

In definitiva, questa ricerca offre un indizio promettente per i trattamenti futuri. Suggerisce che riscaldare la cavità addominale prima di somministrare un tipo specifico di farmaco chemioterapico potrebbe aiutare il medicinale a funzionare meglio e a causare meno danni al corpo. La temperatura di 43 gradi Celsius è apparsa essere il punto ideale in questo esperimento, bilanciando i benefici del calore con la somministrazione del farmaco. Sebbene il meccanismo esatto rimanga un mistero e il percorso verso il trattamento umano sia lungo, lo studio fornisce una solida base per ulteriori indagini. Dimostra che la tempistica e la temperatura del trattamento, combinate con il modo in cui il farmaco è confezionato, possono cambiare significativamente l'esito per le cellule cancerose, offrendo una nuova direzione che i ricercatori possono esplorare nella lotta contro il tumore ovarico.