Intraperitoneal thermal priming followed by intravenous liposomal or free cisplatin in a murine ovarian cancer peritoneal dissemination model

Eierstockkrebs ist eine Krankheit, die sich oft unbemerkt innerhalb der Bauchhöhle ausbreitet, indem sie das Lining des Bauches auskleidet und Flüssigkeit ansammelt, die zu Schwellungen führt. Wenn der Krebs dieses fortgeschrittene Stadium erreicht, verlassen sich Ärzte auf Operationen, um so viel des sichtbaren Tumors wie möglich zu entfernen, gefolgt von einer Chemotherapie, um die verbleibenden mikroskopisch kleinen Zellen abzutöten. Ein häufig verwendetes Medikament für diesen Zweck ist Cisplatin, ein starkes Arzneimittel, das die DNA der Krebszellen beschädigt, um deren Teilung zu stoppen. Cisplatin ist jedoch schwierig anzuwenden, da es die Nieren und andere gesunde Organe schädigen kann und nicht immer in einer ausreichend hohen Konzentration die Krebszellen erreicht, um voll wirksam zu sein. Forscher haben sich lange gefragt, ob das Erwärmen des Bereichs, in dem der Krebs lebt, helfen könnte. Wärme kann Blutgefäße weiter öffnen und das Verhalten von Zellen verändern, was potenziell dazu führen kann, dass Medikamente leichter in Tumore eindringen. Die große Frage ist, ob das Vorwärmen des Bauches und die anschließende Verabreichung des Medikaments über eine Vene die Menge des den Krebs erreichenden Medikaments verbessern und gleichzeitig den Patienten sicherer machen könnte.

In einer kürzlich durchgeführten Studie testete ein Team von Wissenschaftlern diese Idee an einem Mausmodell, das die Art und Weise nachahmt, wie sich Eierstockkrebs beim Menschen ausbreitet. Sie verwendeten das Medikament nicht während des Erwärmungsprozesses direkt im Bauchraum, so wie es eine gängige chirurgische Behandlung namens hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie ist. Stattdessen erwärmten sie die Bauchhöhlen der Mäuse für fünfzehn Minuten mit einer warmen Kochsalzlösung, ließen die Wärme dreißig Minuten lang abklingen und injizierten dann das krebsbekämpfende Medikament in die Schwanzvene. Sie testeten diese Abfolge bei vier verschiedenen Temperaturen: einer normalen Körpertemperatur von 37 Grad Celsius sowie den wärmeren Stufen von 41, 43 und 45 Grad Celsius. Die Forscher verglichen zwei Versionen des Medikaments: die Standard-Flüssigform und eine neue Version, bei der das Medikament in winzige, mikroskopische Kugeln namens Liposomen eingepackelt ist. Diese Kugeln sind darauf ausgelegt, das Medikament durch den Körper zu transportieren und es langsam freizusetzen, was potenziell die gesunden Organe vor den harten Auswirkungen des Medikaments schützen kann.

Die Ergebnisse zeigten einen deutlichen Unterschied zwischen den beiden Medikamententypen. Wenn die Mäuse die liposomale Version des Medikaments erhielten, enthielten ihre Tumore signifikant mehr Platin, das aktive Metall in Cisplatin, als wenn sie das standardmäßige flüssige Medikament erhielten. Dies galt bei jeder getesteten Temperatur. Die Forscher untersuchten auch, wie sich das Medikament unter einem Mikroskop in einzelnen Krebszellen verhielt. Sie fanden heraus, dass Zellen, die dem liposomalen Medikament unter wärmeren Temperaturen ausgesetzt waren, mehr der an das Medikament angehefteten leuchtenden Marker absorbierten. Die Menge des Medikaments innerhalb der Zellen stieg mit zunehmender Temperatur an und erreichte ihren Höchstpunkt bei 43 Grad Celsius, bevor sie bei der heißesten Temperatur von 45 Grad Celsius wieder leicht sank. Dies deutet darauf an, dass ein spezifisches Maß an Wärme helfen kann, das Medikament effektiver in die Krebszellen gelangen zu lassen, aber dass zu viel Hitze nicht weiter hilft.

Über die Menge des Medikaments hinaus, die den Tumor erreichte, veränderte die Behandlung auch das Verhalten des Krebses selbst. Die Mäuse, die mit dem liposomalen Medikament behandelt wurden, wiesen weniger Flüssigkeitsansammlungen in ihren Bäuchen auf, ein häufiges und gefährliches Zeichen für fortgeschrittenen Eierstockkrebs. Die geringste Menge an Flüssigkeit wurde in der Gruppe beobachtet, die das Medikament nach der 43-Grad-Erwärmungssitzung erhielt. Als die Wissenschaftler die Tumore unter einem Mikroskop untersuchten, stellten sie fest, dass sich die Krebszellen in diesen Mäusen viel seltener teilten als in den anderen Gruppen. Sie sahen auch Anzeichen dafür, dass die Krebszellen unter schwerem Stress standen und begannen abzusterben. Diese positiven Anzeichen waren in den Mäusen, die vor der Gabe des liposomalen Medikaments eine 43-Grad-Erwärmung erfahren hatten, am stärksten ausgeprägt.

Die Wissenschaftler untersuchten auch, ob dieser Ansatz für den Rest des Körpers sicherer war. Da Cisplatin bekannt dafür ist, die Nieren und die Leber zu belasten, überprüften die Forscher Blutmarker, die die Gesundheit der Organe anzeigen. Die Mäuse, die das liposomale Medikament erhielten, zeigten niedrigere Werte dieser Stressmarker im Vergleich zu denen, die das Standardmedikament erhielten, was darauf hindeutet, dass die Organe weniger belastet wurden. Dennoch stellten die Forscher fest, dass die Stressmarker selbst bei Verwendung des liposomalen Medikaments mit steigender Erwärmungstemperatur leicht anstiegen, was darauf hindeutet, dass die Hitze selbst eine gewisse Belastung für das System darstellt. Die Mäuse verloren kein signifikantes Gewicht, was oft ein Zeichen für schwere Krankheit ist, aber die Forscher warnten davor, dass Flüssigkeit im Bauch das Gewichtsverlust verbergen kann, wessofern dieses Maß allein nicht die ganze Geschichte erzählt.

Die Wissenschaftler erklärten sorgfältig, was ihre Ergebnisse beweisen und was sie nicht beweisen. Sie zeigten nicht, dass die Hitze direkt bewirkte, dass das Medikament in den Tumor gelangte, noch bewiesen sie, dass die Liposomen das Medikament spezifisch aufgrund der Hitze freisetzten. Sie beobachteten lediglich, dass die Kombination aus der Vorwärmung des Bauches und der anschließenden Gabe des liposomalen Medikaments zu mehr Medikament im Tumor und weniger Krebsaktivität führte. Sie merkten auch an, dass dies eine Studie an Mäusen war und dass sich die Art und Weise, wie Wärme durch den Bauch einer Maus fließt, von der Art und Weise unterscheidet, wie sie durch den menschlichen Abdomen fließt. Die Studie testete nicht, ob diese Methode Krebs heilen oder das Leben langfristig verlängern würde, noch verglich sie diesen Ansatz mit den heute in Krankenhäusern üblichen chirurgischen Standardbehandlungen.

Letztendlich bietet diese Forschung einen vielversprechenden Hinweis für zukünftige Behandlungen. Sie legt nahe, dass das Erwärmen der Bauchhöhle vor der Gabe einer spezifischen Art von Chemotherapie-Medikament helfen kann, die Wirkung des Medikaments zu verbessern und weniger Schaden am Körper anzurichten. Die Temperatur von 43 Grad Celsius schien in diesem Experiment der „Sweet Spot“ zu sein, der die Vorteile der Wärme mit der Verabreichung des Medikaments in Einklang bringt. Während der genaue Mechanismus ein Rätsel bleibt und der Weg zur Anwendung beim Menschen lang ist, bietet die Studie eine solide Grundlage für weitere Untersuchungen. Sie zeigt, dass das Timing und die Temperatur der Behandlung, kombiniert mit der Art der Verpackung des Medikaments, das Ergebnis für die Krebszellen erheblich verändern können, was eine neue Richtung für die Forschung im Kampf gegen den Eierstockkrebs eröffnet.