Intraperitoneal thermal priming followed by intravenous liposomal or free cisplatin in a murine ovarian cancer peritoneal dissemination model

El cáncer de ovario es una enfermedad que a menudo se propaga silenciosamente dentro de la cavidad abdominal, recubriendo el revestimiento del vientre y acumulando líquido que causa hinchazón. Cuando el cáncer alcanza esta etapa avanzada, los médicos dependen de la cirugía para eliminar la mayor cantidad posible del tumor visible, seguida de la quimioterapia para matar las células microscópicas restantes. Un fármaco común utilizado para este propósito es el cisplatino, un potente medicamento que daña el ADN de las células cancerosas para detener su división. Sin embargo, el cisplatino es difícil de usar porque puede dañar los riñones y otros órganos sanos, y no siempre alcanza concentraciones lo suficientemente altas en las células cancerosas para ser plenamente eficaz. Los investigadores se han preguntado durante mucho tiempo si calentar el área donde vive el cáncer podría ayudar. El calor puede hacer que los vasos sanguíneos se abran más y cambie cómo se comportan las células, lo que potencialmente permite que los fármacos entren en los tumores con mayor facilidad. La gran pregunta es si calentar el vientre primero, y luego administrar el fármaco a través de una vena, podría mejorar cuánto medicamento llega al cáncer manteniendo al paciente más seguro.

En un estudio reciente, un equipo de científicos probó esta idea utilizando un modelo de ratón que imita la forma en que el cáncer de ovario se propaga en los humanos. No utilizaron el fármaco dentro del vientre durante el proceso de calentamiento, que es como funciona un tratamiento quirúrgico común llamado quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. En su lugar, calentaron las cavidades abdominales de los ratones con una solución salina tibia durante quince minutos, dejaron que el calor se asentara durante treinta minutos y luego inyectaron el fármaco contra el cáncer en la vena de la cola. Probaron esta secuencia a cuatro temperaturas diferentes: una temperatura corporal normal de 37 grados Celsius, y niveles más cálidos de 41, 43 y 45 grados Celsius. Los investigadores compararon dos versiones del fármaco: la forma líquida estándar y una nueva versión donde el fármaco está envuelto dentro de diminutas esferas microscópicas llamadas liposomas. Estas esferas están diseñadas para transportar el medicamento a través del cuerpo y liberarlo lentamente, potencialmente protegiendo los órganos sanos de los efectos duros del fármaco.

Los resultados mostraron una diferencia clara entre los dos tipos de fármacos. Cuando los ratones recibieron la versión liposomal del fármaco, sus tumores contenían significativamente más platino, el metal activo en el cisplatino, que cuando recibieron el fármaco líquido estándar. Esto fue cierto en cada temperatura probada. Los investigadores también observaron cómo se comportaba el fármaco dentro de las células cancerosas individuales bajo un microscopio. Descubrieron que cuando las células eran expuestas al fármaco liposomal a temperaturas más cálidas, absorbían más marcadores brillantes adheridos al medicamento. La cantidad de fármaco dentro de las células aumentó a medida que la temperatura aumentaba, alcanzando su punto más alto a los 43 grados Celsius, antes de disminuir ligeramente a la temperatura más alta de 45 grados. Esto sugiere que un nivel específico de calor puede ayudar a que el fármaco entre en las células cancerosas de manera más efectiva, pero que calentarse demasiado podría no ayudar más.

Más allá de cuánto fármaco llegó al tumor, el tratamiento también cambió el comportamiento del propio cáncer. Los ratones tratados con el fármaco liposomal tuvieron menos acumulación de líquido en sus vientres, un signo común y peligroso del cáncer de ovario avanzado. La menor cantidad de líquido se observó en el grupo que recibió el fármaco después de la sesión de calentamiento a 43 grados. Cuando los científicos examinaron los tumores bajo un microscopio, encontraron que las células cancerosas en estos ratones se dividían con mucha menos frecuencia que en los otros grupos. También vieron signos de que las células cancerosas estaban bajo un estrés severo y comenzando a morir. Estos signos positivos fueron más fuertes en los ratones que experimentaron el calentamiento a 43 grados antes de recibir el fármaco liposomal.

El estudio también analizó si este enfoque era más seguro para el resto del cuerpo. El cisplatino es conocido por estresar los riñones y el hígado, por lo que los investigadores revisaron marcadores sanguíneos que indican la salud de los órganos. Los ratones que recibieron el fármaco liposomal mostraron niveles más bajos de estos marcadores de estrés en comparación con aquellos que recibieron el fármaco estándar, lo que sugiere un menor esfuerzo para los órganos del cuerpo. Sin embargo, los investigadores señalaron que, incluso con el fármaco liposomal, los marcadores de estrés tendían a aumentar ligeramente a medida que la temperatura de calentamiento aumentaba, indicando que el calor mismo añade cierta carga al sistema. Los ratones no perdieron un peso significativo, lo que suele ser un signo de enfermedad grave, pero los investigadores advirtieron que el líquido en el vientre puede ocultar la pérdida de peso, por lo que esta medida por sí sola no cuenta la historia completa.

Los científicos fueron cuidadosos al explicar lo que sus hallazgos demuestran y lo que no. No demostraron que el calor causara directamente la entrada del fármaco en el tumor, ni probaron que los liposomas liberaran el fármaco específicamente debido al calor. Simplemente observaron que la combinación de calentar el vientre primero y luego administrar el fármaco liposomal conducía a más fármaco en el tumor y a menos actividad del cáncer. También señalaron que esto fue un estudio en ratones, y la forma en que el calor se mueve a través del vientre de un ratón es diferente a cómo se mueve a través del abdomen de un humano. El estudio no probó si este método curaría el cáncer o extendería la vida a largo plazo, ni comparó este enfoque con los tratamientos quirúrgicos estándar utilizados en los hospitales actuales.

En última instancia, esta investigación ofrece una pista prometedora para futuros tratamientos. Sugiere que calentar la cavidad abdominal antes de administrar un tipo específico de fármaco de quimioterapia podría ayudar a que la medicina funcione mejor y cause menos daño al cuerpo. La temperatura de 43 grados Celsius pareció ser el punto ideal en este experimento, equilibrando los beneficios del calor con la entrega del fármaco. Si bien el mecanismo exacto sigue siendo un misterio y el camino hacia el tratamiento humano es largo, el estudio proporciona una base sólida para investigaciones futuras. Demuestra que el tiempo y la temperatura del tratamiento, combinados con la forma en que se empaqueta el fármaco, pueden cambiar significativamente el resultado para las células cancerosas, ofreciendo una nueva dirección para que los investigadores exploren en la lucha contra el cáncer de ovario.