MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT
تُظهر هذه الدراسة أن الارتفاع في مستويات miR-192-5p الناجم عن إزالة الميثيل يثبط استقلاب الجلوكوز وتكون الأوعية الدموية في سرطان الرئة غير صغير الخلايا عن طريق استهداف EREG لتثبيط مسار إشارات PI3K/AKT، مما يوفر هدفاً علاجياً محتملاً لتحسين إنذار المرضى.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
لا يزال سرطان الرئة يمثل أحد التحديات الأكثر جسامة في الطب الحديث، وخاصة نوعاً يُعرف باسم سرطان الرئة غير صغير الخلايا. وبينما ساهمت العلاجات الجديدة في إطالة الأعمار، إلا أن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لجميع مراحل المرض لا يزال منخفضاً بشكل مستعصٍ. ولتحسين هذه الاحتمالات، يتطلع العلماء إلى ما هو أبعد من الورم نفسه، حيث يفحصون كيفية تغذية خلايا السرطان لنفسها. فخلايا السرطان كائنات نهمة؛ فهي تستهلك كميات من السكر أكبر بكثير مما تستهلكه الخلايا السليمة، وتعالجها بطريقة تولد الحمض وتبني أوعية دموية جديدة لتغذية الكتلة المتنامية. هذا التحول الأيضي (الاستقلابي) هو سمة مميزة للمرض. وفي الوقت نفسه، يستخدم الجسم منظمات طبيعية صغيرة تُسمى "الميكرو آر إن إيه" (microRNAs) للتحكم في تشغيل أو إيقاف جينات معينة. وأحياناً، في حالات السرطان، يتم إسكات هذه المنظمات أو فقدانها، مما يسمح للورم بالنمو دون رقيب. إن فهم كيفية تفاعل هذه الجزيئات الصغيرة مع إمدادات الوقود الخاصة بالسرطان قد يكشف عن طرق جديدة لتجويع هذا المرض.
قام باحثون في مستشفى جامعة هاربين الطبية والمستشفى التابع لها بالتحقيق في منظم محدد، وهو جزيء يُسمى miR-192-5p، وعلاقته باستقلاب السكر في سرطان الرئة. بدأوا بفحص عينات من الأنسجة لستة مرضى خضعوا للجراحة بسبب سرطان الرئة غير صغير الخلايا. ومن خلال صبغ الأنسجة وفحصها تحت المجهر، أكدوا البنية الفوضوية المألوفة لخلايا السرطان مقارنة بالترتيب المنظم لأنسجة الرئة السليمة المجاورة. وعندما قاموا بقياس البروتينات المسؤة عن نقل السكر إلى الخلايا وتفكيكه، وجدوا نمطاً واضحاً: كانت أنسجة السرطان محشوة بمستويات عالية من بروتينات معالجة السكر هذه، بينما كانت الأنسجة السليسة تحتوي على كميات أقل بكثير. وفي الوقت ذاته، كان مستوى miR-192-5p أقل بشكل ملحوظ في عينات السرطان. وهذا يشير إلى أن فقدان هذا المنظم الصغير قد يسمح للسرطان بزيادة استهلاكه للسكر.
ولاختبار هذه الفكرة، انتقل الفريق إلى المختبر، حيث عملوا على خلايا سرطان رئة بشرية مزروعة في طبق. وقاموا بزيادة كمية miR-192-5p في هذه الخلايا اصطناعياً وراقبوا ما حدث. كانت النتيجة فورية وواضحة: انخفضت مستويات بروتينات معالجة السكر. لم تعد الخلايا قادرة على معالجة السكر بنفس الشراسة كما كانت من قبل. ثم استكشف الباحثون كيف أثر هذا التغيير على قدرة الورم على بناء أوعية دموية جديدة، وهي عملية ضرورية لنمو الورم. وضعوا خلايا سرطان الرئة المعالجة بجانب خلايا أوعية دموية بشرية. وفي الظروف العادية، تشجع خلايا سرطان الرئة خلايا الأوعية الدموية على التكاثر وتكوين شبكات جديدة. ومع ذلك، عندما تم تعزيز خلايا سرطان الرئة بـ miR-192-5p، فقدت هذه القدرة؛ فتوقفت خلايا الأوعية الدموية عن التكاثر وفشلت في تكوين الهياكل الأنبوبية المعقدة اللازمة لإمداد الورم.
أراد العلماء أيضاً معرفة ما إذا كان بإمكانهم استعادة مستويات miR-192-5p طبيعياً باستخدام مادة كيميائية تزيل العلامات الكيميائية من الحمض النووي (DNA)، وهي عملية تُعرف باسم "إزالة الميثيل" (demethylation). عالجوا خلايا سرطان الرئة بعقار يُسمى 5-aza-CdR، المعروف بقدرته على نزع هذه العلامات. نجحت هذه المعالجة في زيادة مستويات miR-192-5p في الخلايا. ومثلما حدث عند إضافة الجزيء اصطناعياً، أدت هذه الزيادة الطبيعية إلى انخفاض في بروتينات معالجة السكر وتقليل قدرة خلايا الأوعية الدموية المجاورة على النمو والهجرة. وقد أكد هذا أن الحالة الكيميائية للحمض النووي الذي يتحكم في miR-192-5p هي مفتاح حاسم لاستقلاب السرطان.
ولفهم كيفية ممارسة miR-192-5p لهذا التحكم بدقة، تتبع الفريق المسار الجزيئي. وحددوا بروتيناً معيناً يُسمى EREG كهدف مباشر لـ miR-192-5p. فعندما يتواجد miR-192-5p، فإنه يرتبط بالتعليمات الخاصة بصنع EREG ويمنع إنتاجه. في الحالة الطبيعية، يعمل EREG كإشارة تشغل مساراً داخلياً رئيسياً يُعرف باسم PI3K/AKT، والذي بدوره يخبر الخلية بالتقاط المزيد من السكر ومعالجته. ومن خلال حظر EREG، يقوم miR-192-5p فعلياً بقطع الإشارة، مما يؤدي إلى إغلاق المسار الذي يحرك جوع السرطان. وقد تحقق الباحثون من ذلك من خلال إظهار أنه عندما كانت مستويات miR-192-5p مرتفعة، انخفض نشاط مسار PI3K/AKT بشكل كبير.
تخلص الدراسة إلى أن miR-192-5p يعمل بمثابة "مكبح" للاستقلاب الشرس للسكر الذي يغذي سرطان الرئة غير صغير الخلايا. فعندما يتم تحرير هذا المكبح بسبب تغيرات في الحمض النووي، يتسارع نمو السرطان وتكوين الأوعية الدموية. ومن خلال استخدام إزالة الميثيل لاستعادة مستويات miR-192-5p، يمكن إعادة تفعيل هذا المكبح، مما يقلل من قدرة السرطان على تغذية نفسه والانتشار. ويشير هذا العمل إلى أن استهداف الآليات الجينية التي تتحكم في miR-192-5p يمكن أن يوفر استراتيجية جديدة لتعطيل إمدادات الطاقة لسرطان الرئة، مما قد يحسن النتائج للمرضى.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.