MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT

El cáncer de pulmón sigue siendo uno de los desafíos más formidables de la medicina moderna, particularmente una forma conocida como cáncer de pulmón de células no pequeñas. Si bien los nuevos tratamientos han extendido la vida, la tasa de supervivencia a cinco años para todas las etapas de la enfermedad sigue siendo obstinadamente baja. Para mejorar estas probabilidades, los científicos están mirando más allá del propio tumor y examinando cómo las células cancerosas se alimentan a sí mismas. Las células cancerosas son comedores voraces; consumen mucha más azúcar que las células sanas y la procesan de una manera que genera ácido y construye nuevos vasos sanguíneos para alimentar la masa creciente. Este cambio metabólico es una característica distintiva de la enfermedad. Al mismo tiempo, el cuerpo utiliza diminutos reguladores naturales llamados microARN para controlar qué genes se activan o se desactivan. A veces, en el cáncer, estos reguladores se silencian o se pierden, permitiendo que el tumor crezca sin control. Comprender cómo estas diminutas moléculas interactúan con el suministro de combustible del cáncer podría revelar nuevas formas de privar de alimento a la enfermedad.

Investigadores del Hospital del Cáncer de la Universidad Médica de Harbin y su hospital afiliado se propusieron investigar un regulador específico, una molécula llamada miR-192-5p, y su relación con el metabolismo del azúcar en el cáncer de pulmón. Comenzaron examinando muestras de tejido de seis pacientes que se habían sometido a cirugía por cáncer de pulmón de células no pequeñas. Al teñir el tejido y observarlo bajo un microscopio, confirmaron la estructura caótica y familiar de las células cancerosas en comparación con la disposición ordenada del tejido pulmonar sano cercano. Cuando midieron las proteínas responsables de mover el azúcar hacia las células y descomponerla, encontraron un patrón claro: los tejidos cancerosos estaban repletos de niveles altos de estas proteínas de procesamiento de azúcar, mientras que los tejidos sanos tenían mucho menos. Al mismo tiempo, el nivel de miR-192-5p era significativamente menor en las muestras de cáncer. Esto sugería que la pérdida de este diminuto regulador podría estar permitiendo que el cáncer aumente su consumo de azúcar.

Para probar esta idea, el equipo pasó al laboratorio, trabajando con células de cáncer de pulmón humano cultivadas en una placa. Aumentaron artificialmente la cantidad de miR-192-5p en estas células y observaron qué sucedía. El resultado fue inmediato y claro: los niveles de las proteínas de procesamiento de azúcar disminuyeron. Las células ya no podían procesar el azúcar de manera tan agresiva como antes. Los investigadores luego exploraron cómo este cambio afectaba la capacidad del tumor para construir nuevos vasos sanguíneos, un proceso esencial para el crecimiento tumoral. Colocaron las células de cáncer de pulmón tratadas junto a células de vasos sanguíneos humanos. En condiciones normales, las células de cáncer de pulmón fomentarían que las células de los vasos sanguíneos se multipliquen y formen nuevas redes. Sin embargo, cuando las células de cáncer de pulmón fueron potenciadas con miR-192-5p, perdieron esta capacidad. Las células de los vasos sanguíneos dejaron de multiplicarse y no lograron formar las intrincadas estructuras tubulares necesarias para suministrar sangre al tumor.

Los científicos también querían saber si podían restaurar naturalmente los niveles de miR-192-5p utilizando un químico que elimina las etiquetas químicas del ADN, un proceso conocido como desmetilación. Trataron las células de cáncer de pulmón con un fármaco llamado 5-aza-CdR, el cual es conocido por desprender estas etiquetas. Este tratamiento aumentó con éxito los niveles de miR-192-5p en las células. Al igual que cuando añadieron la molécula artificialmente, este aumento natural condujo a una disminución de las proteínas de procesamiento de azúcar y a una reducción en la capacidad de las células de los vasos sanguíneos cercanos para crecer y migrar. Esto confirmó que el estado químico del ADN que controla el miR-192-5p es un interruptor crítico para el metabolismo del cáncer.

Para entender exactamente cómo el miR-192-5p ejerce este control, el equipo rastreó la vía molecular. Identificaron una proteína específica llamada EREG como un objetivo directo del miR-192-5p. Cuando el miR-192-5p está presente, se une a las instrucciones para fabricar EREG y evita que se produzca. Normalmente, EREG actúa como una señal que activa una vía interna principal conocida como PI3K/AKT, la cual a su vez le dice a la célula que capture más azúcar y la procese. Al bloquear EREG, el miR-192-5p efectivamente corta la señal, apagando la vía que impulsa el hambre del cáncer. Los investigadores verificaron esto al demostrar que cuando los niveles de miR-192-5p eran altos, la actividad de la vía PI3K/AKT caía significativamente.

El estudio concluye que el miR-192-5p actúa como un freno sobre el agresivo metabolismo del azúcar que alimenta el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Cuando este freno se libera debido a cambios en el ADN, el cáncer acelera su crecimiento y la formación de vasos sanguíneos. Al utilizar la desmetilación para restaurar el miR-192-5p, es posible volver a activar este freno, reduciendo la capacidad del cáncer para alimentarse y propagarse. Este trabajo sugiere que atacar los mecanismos del ADN que controlan el miR-192-5p podría ofrecer una nueva estrategia para interrumpir el suministro de energía del cáncer de pulmón, mejorando potencialmente los resultados para los pacientes.