MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT

Longitudinale longkanker blijft een van de meest vormende uitdagingen in de moderne geneeskunde, met name een vorm die bekend staat als niet-kleincellige longkanker. Hoewel nieuwe behandelingen het leven hebben verlengd, blijft het vijfjaarsoverlevingspercentage voor alle stadia van de ziekte hardnekkig laag. Om deze kansen te verbeteren, kijken wetenschappers verder dan de tumor zelf en onderzoeken ze hoe kankercellen zichzelf voeden. Kankercellen zijn gulzige eters; ze consumeren veel meer suiker dan gezonde cellen en verwerken dit op een manier die zuur genereert en nieuwe bloedvaten opbouwt om de groeiende massa te voeden. Deze metabole schakel is een kenmerk van de ziekte. Tegelijkertijd gebruikt het lichaam piepkleine, natuurlijke regulatoren genaamd microRNA's om te controleren welke genen aan- of uitgeschakeld worden. Soms worden deze regulatoren bij kanker uitgeschakeld of verloren gegaan, waardoor de tumor ongecontroleerd kan groeien. Het begrijpen van hoe deze minuscule moleculen interageren met de brandstofvoorraad van de kanker zou nieuwe manieren kunnen onthullen om de ziekte uit te hongeren.

Onderzoekers van het Harbin Medical University Cancer Hospital en het bijbehorende ziekenhuis besloten één specifieke regulator te onderzoeken, een molecuul genaamd miR-192-5p, en de relatie tussen deze en het suiker metabolisme bij longkanker. Ze begonnen door weefselmonsters te onderzoeken van zes patiënten die een operatie hadden ondergaan voor niet-kleincellige longkanker. Door het weefsel te kleuren en onder een microscoop te bekijken, bevestigden ze de vertrouwde chaotische structuur van de kankercellen in vergelijking met de ordelijke rangschikking van het nabijgelegen gezonde longweefsel. Wanneer ze de eiwitten maten die verantwoordelijk zijn voor het transporteren van suiker naar cellen en het afbreken ervan, vonden ze een duidelijk patroon: de kankercellen waren vol met hoge concentraties van deze suverwerkende eiwitten, terwijl de gezonde weefsels er veel minder van hadden. Tegelijkertijd was het niveau van miR-192-5p aanzienlijk lager in de kankermonsters. Dit suggereerde dat het verlies van deze kleine regulator de kanker de ruimte kon geven om de suikerconsumptie op te voeren.

Om dit idee te testen, gingen het team over naar het laboratorium, waar ze werkten met menselijke longkankercellen die in een schaaltje werden gekweekt. Ze verhoogden kunstmatig de hoeveelheid miR-192-5p in deze cellen en keken wat er gebeurde. Het resultaat was onmiddellijk en duidelijk: de niveaus van de suverwerkende eiwitten daalden. De cellen konden suiker niet langer zo agressief verwerken als voorheen. De onderzoekers verkenden vervolgens hoe deze verandering de capaciteit van de tumor om nieuwe bloedvaten op te bouwen beïnvloedde, een proces dat essentieel is voor tumorgroei. Ze plaatsten de behandelde longkankercellen naast menselijke bloedvatcellen. Onder normale omstandigheden zouden de longkankercellen de bloedvatcellen stimuleren om te vermenigvuldigen en nieuwe netwerken te vormen. Echter, wanneer de longkankercellen werden versterkt met miR-192-5p, verloren ze dit vermogen. De bloedvatcellen stopten met vermenigvuldigen en slaagden er niet in om de ingewikkelde buisvormige structuren te vormen die nodig zijn om een tumor te voorzien van voedingsstoffen.

De wetenschappers wilden ook weten of ze het miR-192-5p niveau natuurlijk konden herstellen met behulp van een chemische stof die chemische labels verwijdert van DNA, een proces dat bekend staat als demethylering. Ze behandelden de longkankercellen met een medicijn genaamd 5-aza-CdR, dat bekend staat om het weghalen van deze labels. Deze behandeling verhoogde succesvol de niveaus van miR-192-5p in de cellen. Net zoals bij het kunstmatig toevoegen van het molecuul, leidde deze natuurlijke boost tot een afname van de suverwerkende eiwitten en een vermindering van het vermogen van nabijgelegen bloedvatcellen om te groeien en te migreren. Dit bevestigde dat de chemische staat van het DNA dat miR-192-5p controleert, een cruciale schakelaar is voor het metabolisme van de kanker.

Om precies te begrijpen hoe miR-192-5p deze controle uitoefent, volgde het team het moleculaire pad. Ze identificeerden een specifiek eiwit genaamd EREG als een direct doelwit van miR-192-5p. Wanneer miR-192-5p aanwezig is, bindt het aan de instructies voor de productie van EREG en stopt het de productie ervan. Normaal gesproken fungeert EREG als een signaal dat een belangrijk intern pad activeert, bekend als de PI3K/AKT-route, die de cel op zijn beurt vertelt om meer suiker te grijpen en te verwerken. Door EREG te blokkeren, onderbreekt miR-192-5p effectief het signaal en zet het de route die de honger van de kanker aanstuurt, stil. De onderzoekers verifieerden dit door aan te tonen dat wanneer de miR-192-5p niveaus hoog waren, de activiteit van de PI3K/AKT-route aanzienlijk daalde.

De studie concludeert dat miR-192-5p fungeert als een rem op het agressieve sugermetabolisme dat niet-kleincellige longkanker voedt. Wanneer deze rem wordt losgelaten door DNA-veranderingen, versnelt de kanker zijn groei en de vorming van bloedvaten. Door demethylering te gebruiken om miR-192-5p te herstellen, is het mogelijk om deze rem weer in te schakelen, waardoor het vermogen van de kanker om zichzelf te voeden en te verspreiden, wordt verminderd. Dit werk suggereert dat het gericht aanpakken van de DNA-mechanismen die de controle over miR-192-5p uitoefenen, een nieuwe strategie kan bieden om de energievoorziening van longkanker te verstoren, wat potentieel de resultaten voor patiënten kan verbeteren.