MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT

Lungenkrebs bleibt eine der gewaltigsten Herausforderungen der modernen Medizin, insbesondere eine Form, die als nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom bekannt ist. Während neue Behandlungen das Leben verlängert haben, bleibt die Fünf-Jahres-Überlebensrate für alle Stadien der Krankheit hartnäckig niedrig. Um diese Chancen zu verbessern, schauen Wissenschaftler über den Tumor selbst hinaus und untersuchen, wie sich die Krebszellen selbst ernähren. Krebszellen sind gierige Esser; sie verbrauchen weitaus mehr Zucker als gesunde Zellen und verarbeiten diesen auf eine Weise, die Säure erzeugt und neue Blutgefäße aufbaut, um die wachsende Masse zu versorgen. Dieser metabolische Wechsel ist ein Kennzeichen der Krankheit. Gleichzeitig nutzt der Körper winzige, natürliche Regulatoren namens microRNAs, um zu kontrollieren, welche Gene an- oder ausgeschaltet werden. Manchmal werden diese Regulatoren in Krebszellen verstummt oder gehen verloren, was es dem Tumor ermöglicht, ungehindert zu wachsen. Das Verständnis darüber, wie diese winzigen Moleküle mit der Brennstoffversorgung des Krebses interagieren, könnte neue Wege eröffnen, die Krankheit auszuhungern.

Forscher des Harbin Medical University Cancer Hospital und seines angeschlossenen Krankenhauses begaben sich auf die Untersuchung eines spezifischen Regulators, eines Moleküls namens miR-192-5p, und dessen Beziehung zum Zuckerstoffwechsel bei Lungenkrebs. Sie begannen mit der Untersuchung von Gewebeproben von sechs Patienten, die sich wegen eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms einer Operation unterzogen hatten. Durch das Färben des Gewebes und die Betrachtung unter einem Mikroskop bestätigten sie die vertraute chaotische Struktur der Krebszellen im Vergleich zur geordneten Anordnung des angrenzenden gesunden Lungengewebes. Als sie die Proteine maßen, die für den Transport von Zucker in die Zellen und dessen Abbau verantwortlich sind, fanden sie ein klares Muster: Die Krebsgewebe waren vollgepackt mit hohen Mengen dieser zuckerverarbeitenden Proteine, während die gesunden Gewebe viel weniger davon aufwiesen. Gleichzeitig war der Spiegel von miR-192-5p in den Krebsstichproben signifikant niedriger. Dies deutete darauf hin, dass der Verlust dieses winzigen Regulators es dem Krebs ermöglichen könnte, seinen Zuckerverbrauch massiv zu steigern.

Um diese Idee zu testen, gingen die Teams ins Labor und arbeiteten mit menschlichen Lungenkrebszellen, die in einer Schale gezüchtet wurden. Sie erhöhten künstlich die Menge an miR-192-5p in diesen Zellen und beobachteten, was geschah. Das Ergebnis war unmittelbar und eindeutig: Die Mengen der zuckerverarbeitenden Proteine sanken. Die Zellen konnten Zucker nicht mehr so aggressiv verarbeiten wie zuvor. Die Forscher untersuchten dann, wie sich diese Veränderung auf die Fähigkeit des Tumors auswirkte, neue Blutgefäße aufzubauen – ein Prozess, der für das Tumorwachstum essenziell ist. Sie platzierten die behandelten Lungenkrebszellen neben menschliche Blutgefäßzellen. Unter normalen Bedingungen würden die Lungenkrebszellen die Blutgefäßzellen dazu anregen, sich zu vermehren und neue Netzwerke zu bilden. Wenn die Lungenkrebszellen jedoch mit miR-192-5p „aufgeboostet“ wurden, verloren sie diese Fähigkeit. Die Blutgefäßzellen hörten auf sich zu vermehren und versäumten es, die komplizierten röhrenartigen Strukturen zu bilden, die notwendig sind, um einen Tumor zu versorgen.

Die Wissenschaftler wollten auch wissen, ob sie den miR-192-5p-Spiegel auf natürlichem Weg durch einen chemischen Stoff wiederherstellen könnten, der chemische Markierungen von der DNA entfernt – ein Prozess, der als Demethylierung bekannt ist. Sie behandelten die Lungenkrebszellen mit einem Medikament namens 5-aza-CdR, das dafür bekannt ist, diese Markierungen abzuschlagen. Diese Behandlung erhöhte erfolgreich die Mengen an miR-192-5p in den Zellen. Genau wie beim künstlichen Hinzufügen des Moleküls führte dieser natürliche Schub zu einer Abnahme der zuckerverarbeitenden Proteine und einer Reduktion der Fähigkeit benachbarter Blutgefäßzellen, zu wachsen und zu wandern. Dies bestätigte, dass der chemische Zustand der DNA, die miR-192-5p steuert, ein kritischer Schalter für den Stoffwechsel des Krebses ist.

Um genau zu verstehen, wie miR-192-5p diese Kontrolle ausübt, verfolgte das Team den molekularen Pfad. Sie identifizierten ein spezifisches Protein namens EREG als direktes Ziel von miR-192-5p. Wenn miR-192-5p vorhanden ist, bindet es an die Anweisungen zur Herstellung von EREG und verhindert dessen Produktion. Normalerweise fungiert EREG als Signal, das einen wichtigen internen Pfad namens PI3K/AKT aktiviert, welcher wiederum der Zelle befiehlt, mehr Zucker aufzunehmen und zu verarbeiten. Durch das Blockieren von EREG unterbricht miR-192-5p effektiv das Signal und schaltet den Pfad ab, der den Hunger des Krebses antreibt. Die Forscher verifizierten dies, indem sie zeigten, dass die Aktivität des PI3K/AKT-Pfades signifikant sank, wenn die miR-192-5p-Spiegel hoch waren.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass miR-192-5p als Bremse für den aggressiven Zuckerstoffwechsel wirkt, der das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom befeuert. Wenn diese Bremse aufgrund von DNA-Veränderungen gelöst wird, beschleunigt der Krebs sein Wachstum und die Bildung von Blutgefäßen. Durch den Einsatz von Demethylierung, um miR-192-5p wiederherzustellen, ist es möglich, diese Bremse erneut zu betätigen, wodurch die Fähigkeit des Krebses reduziert wird, sich selbst zu ernähren und zu streuen. Diese Arbeit legt nahe, dass die gezielte Beeinflussung der DNA-Mechanismen, die miR-192-5p kontrollieren, eine neue Strategie bieten könnte, um die Energiezufuhr von Lungenkrebs zu unterbrechen und potenziell die Ergebnisse für Patienten zu verbessern.