MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT

O câncer de pulmão continua sendo um dos desafios mais formidáveis da medicina moderna, particularmente uma forma conhecida como câncer de pulmão de células não pequenas. Embora novos tratamentos tenham prolongado vidas, a taxa de sobrevivência de cinco anos para todos os estágios da doença permanece obstinadamente baixa. Para melhorar essas chances, os cientistas estão olhando além do próprio tumor e examinando como as células cancerígenas se alimentam. As células cancerígenas são comedoras vorazes; elas consomem muito mais açúcar do que as células saudáveis e o processam de uma forma que gera ácido e constrói novos vasos sanguíneos para alimentar a massa crescente. Essa mudança metabólica é uma marca registrada da doença. Ao mesmo tempo, o corpo utiliza reguladores naturais minúsculos chamados microRNAs para controlar quais genes são ligados ou desligados. Às vezes, no câncer, esses reguladores são silenciados ou perdidos, permitindo que o tumor cresça sem controle. Compreender como essas moléculas minúsculas interagem com o suprimento de combustível do câncer pode revelar novas formas de deixar a doença passar fome.

Pesquisadores do Hospital do Câncer da Universidade Médica de Harbin e seu hospital afiliado propuseram-se a investigar um regulador específico, uma molécula chamada miR-192-5p, e sua relação com o metabolismo do açúcar no câncer de pulmão. Eles começaram examinando amostras de tecido de seis pacientes que haviam passado por cirurgia para câncer de pulmão de células não pequenas. Ao corarem o tecido e observá-lo sob um microscópio, confirmaram a estrutura caótica familiar das células cancerígenas em comparação com o arranjo ordenado do tecido pulmonar saudável próximo. Quando mediram as proteínas responsáveis por mover o açúcar para dentro das células e quebrá-lo, encontraram um padrão claro: os tecidos cancerígenos estavam repletos de altos níveis dessas proteínas de processamento de açúcar, enquanto os tecidos saudáveis tinham muito menos. Ao mesmo tempo, o nível de miR-192-5p era significativamente menor nas amostras de câncer. Isso sugeriu que a perda deste regulador minúsculo poderia estar permitindo que o câncer intensificasse seu consumo de açúcar.

Para testar essa ideia, a equipe passou para o laboratório, trabalhando com células de câncer de pulmão humano cultivadas em uma placa. Eles aumentaram artificialmente a quantidade de miR-192-5p nessas células e observaram o que acontecia. O resultado foi imediato e claro: os níveis das proteínas de processamento de açúcar caíram. As células não conseguiam mais processar o açúcar tão agressivamente como antes. Os pesquisadores então exploraram como essa mudança afetava a capacidade do tumor de construir novos vasos sanguíneos, um processo essencial para o crescimento tumoral. Eles colocaram as células de câncer de pulmão tratadas ao lado de células de vasos sanguíneos humanos. Em condições normais, as células de câncer de pulmão incentivariam as células de vasos sanguíneos a se multiplicarem e formarem novas redes. No entanto, quando as células de câncer de pulmão foram impulsionadas com miR-192-5p, elas perderam essa capacidade. As células de vasos sanguíneos pararam de se multiplicar e falharam em formar as estruturas intrincadas em forma de tubo necessárias para suprir um tumor.

Os cientistas também queriam saber se poderiam restaurar naturalmente os níveis de miR-192-5p usando um produto químico que remove etiquetas químicas do DNA, um processo conhecido como desmetilação. Eles trataram as células de câncer de pulmão com uma droga chamada 5-aza-CdR, que é conhecida por remover essas etiquetas. Esse tratamento aumentou com sucesso os níveis de miR-192-5p nas células. Assim como quando adicionaram artificialmente a molécula, esse aumento natural levou a uma diminuição das proteínas de processamento de açúcar e a uma redução na capacidade das células de vasos sanguíneos próximas de crescerem e migrarem. Isso confirmou que o estado químico do DNA que controla o miR-192-5p é um interruptor crítico para o metabolismo do câncer.

Para entender exatamente como o miR-192-5p exerce esse controle, a equipe rastreou a via molecular. Eles identificaram uma proteína específica chamada EREG como um alvo direto do miR-192-5p. Quando o miR-192-5p está presente, ele se liga às instruções para a produção de EREG e impede que ela seja produzida. Normalmente, o EREG atua como um sinal que liga uma importante via interna conhecida como PI3K/AKT, que por sua vez diz à célula para agarrar mais açúcar e processá-lo. Ao bloquear o EREG, o miR-192-5p efetivamente corta o sinal, desligando a via que impulsiona a fome do câncer. Os pesquisadores verificaram isso ao mostrar que, quando os níveis de miR-192-5p estavam altos, a atividade da via PI3K/AKT caiu significativamente.

O estudo conclui que o miR-192-5p atua como um freio no metabolismo agressivo de açúcar que alimenta o câncer de pulmão de células não pequenas. Quando esse freio é liberado devido a mudanças no DNA, o câncer acelera seu crescimento e a formação de vasos sanguíneos. Ao usar a desmetilação para restaurar o miR-192-5p, é possível reengajar esse freio, reduzindo a capacidade do câncer de se alimentar e se espalhar. Este trabalho sugere que visar os mecanismos de DNA que controlam o miR-19-5p poderia oferecer uma nova estratégia para interromper o suprimento de energia do câncer de pulmão, potencialmente melhorando os resultados para os pacientes.