MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि डिमिथाइलेशन-प्रेरित miR-192-5p का अपरेगुलेशन EREG को लक्षित करके PI3K/AKT सिग्नलिंग मार्ग को दबाकर नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर में ग्लूकोज चयापचय और एंजियोजेनेसिस को रोकता है, जिससे रोगी के रोगनिदान में सुधार के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य प्राप्त होता है।
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फेफड़ों का कैंसर आधुनिक चिकित्सा में सबसे कठिन चुनौतियों में से एक बना हुआ है, विशेष रूप से एक प्रकार जिसे नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (non-small cell lung cancer) के रूप में जाना जाता है। हालांकि नए उपचारों ने जीवन को बढ़ाया है, लेकिन रोग के सभी चरणों के लिए पांच साल की उत्तरजीविता दर (survival rate) अभी भी काफी कम बनी हुई है। इन संभावनाओं को सुधारने के लिए, वैज्ञानिक केवल ट्यूमर के परे देख रहे हैं और यह जांच रहे हैं कि कैंसर कोशिकाएं खुद को कैसे खिलाती हैं। कैंसर कोशिकाएं बहुत अधिक खाने वाली होती हैं; वे स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में कहीं अधिक चीनी का सेवन करती हैं और इसे इस तरह से संसाधित करती हैं जिससे एसिड उत्पन्न होता है और बढ़ते हुए द्रव्यमान को खिलाने के लिए नई रक्त वाहिकाएं बनती हैं। यह मेटाबॉलिक स्विच (metabolic switch) इस बीमारी की एक पहचान है। साथ ही, शरीर जीन को चालू या बंद करने के लिए माइक्रोआरएनए (microRNA) नामक छोटे, प्राकृतिक नियामकों का उपयोग करता है। कभी-कभी, कैंसर में, ये नियामक शांत या लुप्त हो जाते हैं, जिससे ट्यूमर अनियंत्रित रूप से बढ़ता रहता है। यह समझना कि ये सूक्ष्म अणु कैंसर की ईंधन आपूर्ति के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते, बीमारी को भूखा मारने के नए तरीके प्रकट कर सकता है।
हारबिन मेडिकल यूनिवर्सिटी कैंसर अस्पताल और उससे संबद्ध अस्पताल के शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट नियामक, एक अणु जिसे miR-192-5p कहा जाता है, और फेफड़ों के कैंसर में चीनी चयापचय (sugar metabolism) के साथ इसके संबंध की जांच करने के लिए काम किया। उन्होंने छह रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) की जांच करके शुरुआत की, जिनका नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर के लिए ऑपरेशन हुआ था। ऊतकों को रंगकर और सूक्ष्मदर्शी के नीचे देखकर, उन्होंने पास के स्वस्थ फेफड़ों के ऊतकों की व्यवस्थित व्यवस्था की तुलना में कैंसर कोशिकाओं की परिचित अराजक संरचना की पुष्टि की। जब उन्होंने कोशिकाओं में चीनी लाने और उसे तोड़ने के लिए जिम्मेदार प्रोटीनों को मापा, तो उन्हें एक स्पष्ट पैटर्न मिला: कैंसर के ऊतक इन चीनी-संसाधित प्रोटीनों के उच्च स्तरों से भरे हुए थे, जबकि स्वस्थ ऊतकों में बहुत कम था। साथ ही, कैंसर के नमूनों में miR-192-5p का स्तर काफी कम था। इससे यह संकेत मिला कि इस सूक्ष्म नियामक की कमी कैंसर को अपनी चीनी खपत बढ़ाने की अनुमति दे सकती है।
इस विचार का परीक्षण करने के लिए, टीम प्रयोगशाला में मानव फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं के साथ काम करने के लिए आगे बढ़ी, जिन्हें एक डिश में उगाया गया था। उन्होंने इन कोशिकाओं में कृत्रिम रूप से miR-192-5p की मात्रा बढ़ाई और देखा कि क्या होता है। परिणाम तत्काल और स्पष्ट था: चीनी-संसाधित प्रोटीनों का स्तर गिर गया। कोशिकाएं पहले की तरह आक्रामक रूप से चीनी को संसाधित करने में सक्षम नहीं थीं। शोधकर्ताओं ने फिर यह पता लगाया कि इस परिवर्तन ने ट्यूमर की नई रक्त वाहिकाएं बनाने की क्षमता को कैसे प्रभावित किया, जो ट्यूमर के विकास के लिए आवश्यक प्रक्रिया है। उन्होंने उपचारित फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को मानव रक्त वाहिका कोशिकाओं के बगल में रखा। सामान्य परिस्थितियों में, फेफड़ों की कैंसर कोशिकाएं रक्त वाहिका कोशिकाओं को बढ़ने और नए नेटवर्क बनाने के लिए प्रोत्साहित करती हैं। हालांकि, जब फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को miR-192-5p के साथ बढ़ाया गया, तो उन्होंने यह क्षमता खो दी। रक्त वाहिका कोशिकाएं बढ़ना बंद कर दीं और ट्यूमर की आपूर्ति के लिए आवश्यक जटिल नली जैसी संरचनाएं बनाने में विफल रहीं।
वैज्ञानिक यह भी जानना चाहते थे कि क्या वे एक ऐसे रसायन का उपयोग करके स्वाभाविक रूप से miR-192-5p के स्तर को बहाल कर सकते हैं जो डीएनए से रासायनिक टैग को हटाता है, जिसे डीमिथाइलेशन (demethylation) के रूप में जाना जाता है। उन्होंने फेफड़ों की कैंसर कोशिकाओं को 5-aza-CdR नामक दवा से उपचारित किया, जो इन टैगों को हटाने के लिए जानी जाती है। इस उपचार ने सफलतापूर्वक कोशिकाओं में miR-192-5p के स्तर को बढ़ा दिया। ठीक वैसे ही जैसे उन्होंने कृत्रिम रूप से अणु जोड़ा था, इस प्राकृतिक वृद्धि से चीनी-संसाधित प्रोटीनों में कमी आई और रक्त वाहिकाओं की कोशिकाओं के बढ़ने और प्रवास करने की क्षमता में कमी आई। इसने पुष्टि की कि miR-192-5p को नियंत्रित करने वाला डीएनए का रासायनिक अवस्था एक महत्वपूर्ण स्विच है।
टीम ने यह समझने के लिए कि miR-192-5p वास्तव में इस नियंत्रण को कैसे संचालित करता है, आणविक मार्ग (molecular pathway) का पता लगाया। उन्होंने EREG नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की जो miR-192-5p का सीधा लक्ष्य है। जब miR-192-5p मौजूद होता है, तो यह EREG बनाने के निर्देशों से जुड़ जाता है और इसे उत्पादित होने से रोकता है। सामान्य रूप से, EREG एक संकेत के रूप में कार्य करता है जो PI3K/AKT नामक एक प्रमुख आंतरिक मार्ग को चालू करता है, जो बदले में कोशिका को अधिक चीनी लेने और उसे संसाधित करने के लिए कहता है। EREG को रोककर, miR-192-5p प्रभावी रूप से संकेत को काट देता है, जिससे उस मार्ग को बंद कर दिया जाता है जो कैंसर की भूख को चलाता है। शोधकर्ताओं ने यह सत्यापित करके इसकी पुष्टि की कि जब miR-192-5p का स्तर उच्च था, तो PI3K/AKT मार्ग की गतिविधि काफी कम हो गई थी।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि miR-192-5p नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर को ईंधन देने वाले आक्रामक चीनी चयापचय पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है। जब डीएनए परिवर्तनों के कारण यह ब्रेक हट जाता है, तो कैंसर इसकी वृद्धि और रक्त वाहिका निर्माण में तेजी लाता है। डीमिथाइलेशन का उपयोग करके miR-192-5p को बहाल करके, इस ब्रेक को फिर से सक्रिय करना संभव है, जिससे कैंसर की खुद को खिलाने की क्षमता और फैलने की क्षमता कम हो जाती है। यह कार्य बताता है कि miR-192-5p को नियंत्रित करने वाले डीएनए तंत्रों को लक्षित करना फेफड़ों के कैंसर की ऊर्जा आपूर्ति को बाधित करने की एक नई रणनीति प्रदान कर सकता है, जिससे संभावित रूप से रोगियों के परिणामों में सुधार हो सकता है।
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