MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT

Il tumore al polmone rimane una delle sfide più formidabili della medicina moderna, in particolare una forma nota come tumore del polmone non a piccole cellule. Sebbene i nuovi trattamenti abbiano allungato la vita, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per tutti gli stadi della malattia rimane ostinatamente basso. Per migliorare queste probabilità, gli scienziati stanno guardando oltre il tumore stesso ed esaminando come le cellule cancerose si nutrano. Le cellule cancerose sono mangiatrici voraci; consumano molta più zucchero rispetto alle cellule sane e lo elaborano in un modo che genera acido e costruisce nuovi vasi sanguigni per nutrire la massa in crescita. Questo switch metabolico è un segno distintivo della malattia. Allo stesso tempo, il corpo utilizza minuscoli regolatori naturali chiamati microRNA per controllare quali geni vengono attivati o disattivati. A volte, nel cancro, questi regolatori vengono silenziati o persi, permettendo al tumore di crescere senza controllo. Comprendere come queste minuscole molecole interagiscono con l'approvvigionamento di carburante del cancro potrebbe rivelare nuovi modi per affamare la malattia.

I ricercatori dell'Ospedale del Cancro dell'Università Medica di Harbin e del suo ospedale affiliato si sono posti l'obiettivo di indagare su un regolatore specifico, una molecola chiamata miR-192-5p, e la sua relazione con il metabolismo degli zuccheri nel tumore al polmone. Hanno iniziato esaminando campioni di tessuto di sei pazienti che si erano sottoposti a intervento chirurgico per un tumore del polmone non a piccole cellule. Esaminando il tessuto e osservandolo al microscopio, hanno confermato la familiare struttura caotica delle cellule cancerose rispetto alla disposizione ordinata del tessuto polmonare sano vicino. Quando hanno misurato le proteine responsabili del trasporto dello zucchero nelle cellule e della sua scomposizione, hanno trovato un modello chiaro: i tessuti tumorali erano carichi di alti livelli di queste proteine che elaborano lo zucchero, mentre i tessuti sani ne avevano molto meno. Allo stesso tempo, il livello di miR-192-5p era significativamente più basso nei campioni tumorali. Ciò suggeriva che la perdita di questo minuscolo regolatore potesse permettere al cancro di intensificare il consumo di zucchero.

Per testare questa idea, il team si è spostato in laboratorio, lavorando con cellule di tumore al polmone umano coltivate in una capsula di Petri. Hanno aumentato artificialmente la quantità di miR-192-5p in queste cellule e hanno osservato cosa accadeva. Il risultato è stato immediato e chiaro: i livelli delle proteine che elaborano lo zucchero sono diminuiti. Le cellule non erano più in grado di elaborare lo zucchero in modo così aggressivo come prima. I ricercatori hanno poi esplorato come questo cambiamento influenzasse la capacità del tumore di costruire nuovi vasi sanguigni, un processo essenziale per la crescita del tumore. Hanno posizionato le cellule tumorali trattate accanto a cellule dei vasi sanguigni umani. In condizioni normali, le cellule del tumore al polmone incoraggerebbero le cellule dei vasi sanguigni a moltiplicarsi e a formare nuove reti. Tuttavia, quando le cellule del tumore al polmone sono state potenziate con miR-192-5p, hanno perso questa capacità. Le cellule dei vasi sanguigni hanno smesso di moltiplicarsi e non sono riuscite a formare le intricate strutture tubolari necessarie per rifornire un tumore.

Gli scienziati volevano anche sapere se potessero ripristinare naturalmente i livelli di miR-192-5p utilizzando una sostanza chimica che rimuove i tag chimici dal DNA, un processo noto come demetilazione. Hanno trattato le cellule tumorali con una droga chiamata 5-aza-CdR, nota per rimuovere questi tag. Questo trattamento ha aumentato con successo i livelli di miR-192-5p nelle cellule. Proprio come quando hanno aggiunto artificialmente la molecola, questo potenziamento naturale ha portato a una diminuzione delle proteine che elaborano lo zucchero e a una riduzione della capacità delle cellule dei vasi sanguigni vicine di crescere e migrare. Ciò ha confermato che lo stato chimico del DNA che controlla il miR-192-5p è un interruttore critico per il metabolismo del cancro.

Per capire esattamente come il miR-192-5p eserciti questo controllo, il team ha tracciato la via molecolare. Hanno identificato una proteina specifica chiamata EREG come bersaglio diretto di miR-192-5p. Quando il miR-192-5p è presente, si lega alle istruzioni per la produzione di EREG e impedisce che venga prodotta. Normalmente, EREG agisce come un segnale che attiva una via interna principale nota come PI3K/AKT, che a sua volta dice alla cellula di catturare più zucchero e processarlo. Bloccando EREG, il miR-192-5p interrompe efficacementamente il segnale, spegnendo la via che alimenta la fame del cancro. I ricercatori hanno verificato questo fatto dimostrando che, quando i livelli di miR-192-5p erano alti, l'attività della via PI3K/AKT diminuiva significativamente.

Lo studio conclude che il miR-192-5p agisce come un freno sull'aggressivo metabolismo degli zuccheri che alimenta il tumore del polmone non a piccole cellule. Quando questo freno viene rilasciato a causa di cambiamenti nel DNA, il cancro accelera la sua crescita e la formazione di vasi sanguigni. Utilizzando la demetilazione per ripristinare il miR-192-5p, è possibile riattivare questo freno, riducendo la capacità del cancro di nutrirsi e diffondersi. Questo lavoro suggerisce che colpire i meccanismi del DNA che controllano il miR-192-5p potrebbe offrire una nuova strategia per interrompere l'approvvigionamento energetico del tumore al polmone, migliorando potenzialmente gli esiti per i pazienti.