MicroRNA192-5p demethylation inhibits glucose metabolism and angiogenesis in non-small cell lung cancer by targeting EREG/PI3K/AKT

Le cancer du poumon demeure l'un des défis les plus redoutables de la médecine moderne, particulièrement une forme connue sous le nom de cancer du poumon non à petites cellules. Bien que de nouveaux traitements aient prolongé la vie, le taux de survie à cinq ans pour tous les stades de la maladie reste obstinément bas. Pour améliorer ces chances, les scientifiques regardent au-delà de la tumeur elle-même et examinent comment les cellules cancéreuses se nourrissent. Les cellules cancéreuses sont des mangeuses voraces ; elles consomment beaucoup plus de sucre que les cellules saines et le traitent d'une manière qui génère de l'acide et construit de nouveaux vaisseaux sanguins pour nourrir la masse croissante. Ce basculement métabolique est une caractéristique de la maladie. En même temps, le corps utilise de minuscules régulateurs naturels appelés micro-ARN pour contrôler quels gènes sont activés ou désactivés. Parfois, dans le cas du cancer, ces régulateurs sont réduits au silence ou perdus, permettant à la tumeur de croître sans contrôle. Comprendre comment ces minuscules molécules interagissent avec l'apport en carburant du cancer pourrait révéler de nouvelles façons d'affamer la maladie.

Des chercheurs de l'hôpital de l'hôpital de l'université médicale de Harbin et de son hôpital affilié ont entrepris d'étudier un régulateur spécifique, une molécule appelée miR-192-5p, et sa relation avec le métabolisme du sucre dans le cancer du poumon. Ils ont commencé par examiner des échantillons de tissus provenant de six patients ayant subi une chirurgie pour un cancer du poumon non à petites cellules. En colorant le tissu et en l'observant au microscope, ils ont confirmé la structure chaotique familière des cellules cancéreuses par rapport à l'arrangement ordonné du tissu pulmonaire sain voisin. Lorsqu'ils ont mesuré les protéines responsables du transport du sucre dans les cellules et de sa décomposition, ils ont trouvé un schéma clair : les tissus cancéreux étaient saturés de niveaux élevés de ces protéines de traitement du sucre, tandis que les tissus sains en contenaient beaucoup moins. Au même moment, le niveau de miR-192-5p était significativement plus bas dans les échantillons cancéreux. Cela suggérait que la perte de ce minuscule régulateur pourrait permettre au cancer d'augmenter sa consommation de sucre.

Pour tester cette idée, l'équipe est passée au laboratoire, travaillant avec des cellules de cancer du poumon humain cultivées en boîte. Ils ont artificiellement augmenté la quantité de miR-192-5p dans ces cellules et ont observé ce qui se passait. Le résultat fut immédiat et clair : les niveaux des protéines de traitement du sucre ont chuté. Les cellules ne pouvaient plus traiter le sucre aussi agressivement qu'auparavant. Les chercheurs ont ensuite exploré comment ce changement affectait la capacité de la tumeur à construire de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus essentiel à la croissance tumorale. Ils ont placé les cellules de cancer du poumon traitées à côté de cellules de vaisseaux sanguins humains. Dans des conditions normales, les cellules de cancer du poumon encouragent les cellules de vaisseaux sanguins à se multiplier et à former de nouveaux réseaux. Cependant, lorsque les cellules de cancer du poumon étaient dopées avec le miR-192-5p, elles perdaient cette capacité. Les cellules de vaisseaux sanguins ont cessé de se multiplier et n'ont pas réussi à former les structures tubulaires complexes nécessaires pour alimenter une tumeur.

Les scientifiques voulaient également savoir s'ils pouvaient restaurer naturellement les niveaux de miR-192-5p en utilisant un produit chimique qui élimine les marqueurs chimiques de l'ADN, un processus connu sous le nom de déméthylation. Ils ont traité les cellules de cancer du poumon avec une drogue appelée 5-aza-CdR, connue pour supprimer ces marqueurs. Ce traitement a réussi à augmenter les niveaux de miR-192-5p dans les cellules. Tout comme lorsqu'ils ajoutaient artificiellement la molécule, ce boost naturel a conduit à une diminution des protéines de traitement du sucre et à une réduction de la capacité des cellules sanguines voisines à croître et à migrer. Cela a confirmé que l'état chimique de l'ADN contrôlant le miR-192-5p est un interrupteur critique pour le métabolisme du cancer.

Pour comprendre exactement comment le miR-192-5p exerce ce contrôle, l'équipe a retracé la voie moléculaire. Ils ont identifié une protéine spécifique appelée EREG comme une cible directe du miR-192-5p. Lorsque le miR-192-5p est présent, il se lie aux instructions de fabrication de l'EREG et l'empêche d'être produite. Normalement, l'EREG agit comme un signal qui active une voie interne majeure connue sous le nom de PI3K/AKT, qui à son tour ordonne à la cellule de saisir plus de sucre et de le traiter. En bloquant l'EREG, le miR-192-5p coupe efficacement le signal, arrêtant la voie qui alimente la faim du cancer. Les chercheurs ont vérifié cela en montrant que lorsque les niveaux de miR-192-5p étaient élevés, l'activité de la voie PI3K/AKT chutait de manière significative.

L'étude conclut que le miR-192-5p agit comme un frein sur le métabolisme agressif du sucre qui alimente le cancer du poumon non à petites cellules. Lorsque ce frein est relâché en raison de changements de l'ADN, le cancer accélère sa croissance et la formation de vaisseaux sanguins. En utilisant la déméthylation pour restaurer le miR-192-5p, il est possible de réengager ce frein, réduisant la capacité du cancer à se nourrir et à se propager. Ce travail suggère que cibler les mécanismes de l'ADN qui contrôlent le miR-192-5p pourrait offrir une nouvelle stratégie pour perturber l'approvisionnement énergétique du cancer du poumon, améliorant potentiellement les résultats pour les patients.