Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

إن السمنة هي أكثر من مجرد وزن زائد؛ فهي حالة تصبح فيها الأنسجة الدهنية في الجسم نشطة كيميائياً بطرق يمكن أن تضر الأعضاء الأخرى. لعدة عقود، عرف العلماء أن الأشخاص المصابين بالسمنة يواجهون خطراً أكبر للإصابة بالسرطان، وأن الأورام غالباً ما تنمو بشكل أسرع لدى هؤلاء الأفراد. إن النسيج الدهني المحيط بالأورام ليس مجرد مستودع تخزين خامل، بل يعمل كأنه مصنع كيميائي، حيث يطلق أحماضاً دهنية وجزيئات إشارية في مجرى الدم. يمكن لهذه المواد أن تنتقل إلى مواقع بعيدة، بما في ذلك الأورام، حيث قد تعمل كوقود أو ترسل تعليمات تشجع السرطان على الانتشار. ومع ذلك، ظل تسلسل الأحداث المحدد الذي يربط بين خلل وظيفة الأنسجة الدهنية والسلوك العدواني للورم لغزاً. وفهم هذا الرابط أمر بالغ الأهمية لأنه قد يكشف عن طرق جديدة لقطع الاتصال بين الدهون والسرطان، مما قد يؤدي إلى إبطاء تطور المرض دون مهاجمة الورم بشكل مباشر.

لقد تتبع فريق من الباحثين في جامعة فودان ومؤسسات أخرى خط اتصال مباشراً من الخلايا الدهنية إلى الخلايا السرطانية، وحدد بروتيناً معيناً وجزيء دهن معيناً يعملان معاً على دفع نمو الورم لدى المصابين بالسمنة. واكتشفوا أن بروتيناً يسمى "ميوستاتين" (myostatin)، والذي يُعتقد عادة أنه منظم لحجم العضلات، يلعب دوراً خفياً وحاسماً داخل الخلايا الدهنية. في الفئران المصابة بالسمنة، لا يظل هذا البروتين خاملاً؛ بل يحفز سلسلة من التفاعلات تؤدي بالخلاء الدهنية إلى إنتاج نوع معين من الأحماض الدهنية. ثم ينتقل هذا الحمض الدهني عبر الدم إلى الورم، حيث يرتبط ببروتين رئيسي داخل الخلايا السرطانية، مما يؤدي فعلياً إلى قلب مفتاح يخبر الورم بالنمو بشكل أسرع والانتشار.

بدأ الباحثون باختبار افتراض ساد لفترة طويلة، وهو أن "الميوستاتين" الذي يحرك هذه العملية يأتي من العضلات. وبما أن العضلات هي المصدر الرئيسي للميوستاتين في الجسم، فقد بدا منطقياً أن الميوستاتين المشتق من العضلات هو المسبب للمشكلة. وللمساعدة في اختبار ذلك، صنعوا فئران تفتقر إلى الميوستاتين في عضلاتها فقط. وعندما تم إطعام هذه الفئران نظاماً غذائياً غنياً بالدهون لتحفيز السمنة ثم إعطاؤها خلايا سرطانية، نمت الأورام بنفس السرعة التي نمت بها في الفئران السمينة الطبيعية. هذه النتيجة استبعدت العضلات كمصدر للمشكلة. ثم وجه الفريق انتباهه إلى النسيج الدهني نفسه؛ حيث صنعوا مجموعة ثانية من الفئران تفتقر إلى الميوستاتين في خلاياها الدهنية فقط. في هذه الحيوانات، تسببت الحمية عالية الدهون في حدوث السمنة، لكن الأورام نمت بشكل أبطأ بكثير، وعاشت الفئران لفترة أطول. حددت هذه النتيجة الخلية الدهنية باعتبارها المنشأ الحقيقي للإشارة التي تغذي السرطان.

ولفهم كيف يمكن لخلية دهنية تفتقر إلى الميوستاتين أن تبطئ نمو ورم، نظر العلماء فيما تطلقه هذه الخلايا في الدم. ووجدوا أنه عندما يكون الميوستاتين موجوداً في الخلايا الدهنية، فإنه يحفز إنتاج إنزيم يحول حمضاً دهنياً شائعاً إلى حمض دهني غير مشبع مختلف يسمى "حمض البالميتوليك" (palmitoleic acid). في الفئران التي تحتوي خلاياها الدهنية على الميوستاتين، كانت مستويات حمض البالميتوليك هذا مرتفعة، بينما في الفئران التي تفتقر إليه، كانت المستويات منخفضة. وعندما طبق الباحثون السائل المستخلص من الخلايا الدهنية للفئران الطبيعية على خلايا سرطانية في طبق مخبري، نمت الخلايا السرطانية بسرعة كبيرة. ومع ذلك، عندما استخدموا السائل من الخلايا الدهنية للفئران المعدلة، نمت الخلايا السرطانية ببطء أكبر بكثير. وقد أكد ذلك أن الخلايا الدهنية كانت ترسل رسالة كيميائية، وأن تلك الرسالة تعتمد على وجود الميوستاتين.

كانت الخطوة التالية هي تحديد مستقبل هذه الرسالة داخل الخلايا السرطانية. اشتبه الباحثون في أن حمض البالميتوليك لا يعمل كمجرد غذاء، بل كإشارة مباشرة. استخدموا مسباراً لالتقاط أي بروتينات في الخلايا السرطانية قد ترتبط بهذا الحمض الدهني. التصق المسبار ببروتين يسمى "بيروفات كينيز M2"، أو "PKM2" اختصاراً. يُعرف هذا البروتين بدوره في كيفية معالجة الخلايا للطاقة، ولكنه يمتلك أيضاً دوراً في التحكم في الجينات التي يتم تفعيلها. وجد الفريق أنه عندما يرتبط حمض البالميتوليك ببروتين PKM2، فإنه يتسبب في تغيير شكل البروتين وانتقاله من مركز الخلية إلى النواة، حيث يمكنه تفعيل الجينات التي تعزز نمو الورم. وعندما منعوا هذا الانتقال أو منعوا الحمض الدهني من الارتباط بالبروتين، توقفت الخلايا السرطانية عن النمو بشراسة.

ولإثبات أن هذا المسار المحدد هو الحلقة المفقودة، أجرى الباحثون تجربة أخيرة وحاسمة. أخذوا الفئران التي تم تعديلها جينياً لتفتقر إلى الميوستاتين في خلاياها الدهنية - وهي فئران مقاومة طبيعياً لنمو الورم السريع - وأعطوها كميات إضافية من حمض البالميتوليك. كانت النتيجة فورية: بدأت الأورام في هذه الفئران تنمو بسرعة مرة أخرى، لتعود إلى الحجم والسرعة اللذين شوهد في الفئران السمينة العادية. أثبت هذا أن الحمض الدهني كان بالفعل هو الرسول الوظيفي. فبدون الميوستاتين في الخلايا الدهنية، لا يتم إنتاج الحمض الدهني، وبالتالي لا يستطيع الورم تلقي إشارة النمو. ولكن بمجرد إعادة إدخال الحمض الدهني، استُعيدت الإشارة، واستأنف الورم سلوكه العدواني.

كما بحثت الدراسة في البيانات البشرية لمعرفة ما إذا كانت هذه الآلية تنطبق على البشر. فحصوا عينات من الأنسجة من مرضى السرطان ووجدوا أن مستويات الإنزيم المسؤول عن صنع حمض البالميتوليك كانت أعلى في الأنسجة الدهنية لمرضى السرطان مقارنة بالأصحاء. علاوة على ذلك، راجعوا دراسات طبية قائمة ووجدوا أن المستويات المرتفعة من هذا الحمض الدهني في الدم أو الأنسجة كانت غالباً ما ترتبط بأنواع أكثر عدوانية من السرطان ونتائج أسوأ للمرضى في أنواع مختلفة من الأورام. ورغم أن هذه الملاحظات البشرية لا تثبت السبب والنتيجة بحد ذاتها، إلا أنها تتوافق تماماً مع النتائج التجريبية في الفئران، مما يشير إلى أن هذا المسار هو عامل حقيقي وهام في الأمراض البشرية.

تعيد هذه الأبحاث صياغة فهمنا لكيفية تغذية السمنة للسرطان. فهي تظهر أن خطر الدهون الزائدة لا يقتصر فقط على توفر المزيد من الوقود ليحرقه الورم، بل إن النسيج الدهني نفسه يصبح مصدراً لإشارات نشطة توجه الورم للنمو. تحدد الدراسة دائرة جزيئية محددة: بروتين داخل الخلية الدهنية يحفز إنشاء حمض دهني، ينتقل إلى الورم ويرتبط ببروتين معين لتفعيل برامج النمو. ومن خلال رسم هذا المسار، كشف العلماء عن هدف علاجي محتمل جديد. فإذا تمكن الأطباء من منع إنتاج هذا الحمض الدهني أو منع ارتباطه بالخلية السرطانية، فقد يتمكنون من إبطاء نمو الورم لدى المرضى المصابين بالسمنة دون الحاجة إلى استهداف الورم مباشرة. يسلط هذا العمل الضوء على أن أنظمة الجسم مترابطة بعمق، حيث يمكن لتغيير في نسيج واحد أن يرسل أمراً كيميائياً إلى نسيج آخر، مع عواقب وخيمة على الصحة.