Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

비만은 단순히 체중이 늘어나는 것 그 이상입니다. 이는 신체의 지방 조직이 다른 장기에 해를 끼칠 수 있는 방식으로 화학적으로 활성화되는 상태를 의미합니다. 수십 년 동안 과학자들은 비만인들이 암 발생 위험이 높으며, 이들에게서 종양이 더 빠르게 성장한다는 사실을 알고 있었습니다. 종양 주변의 지방 조직은 단순히 수동적인 저장 창고가 아닙니다. 대신, 그것은 마치 화학 공장처럼 작동하여 혈류로 지방산과 신호 분자를 방출합니다. 이러한 물질들은 혈액을 타고 멀리 떨어진 부위, 즉 종양에 도달할 수 있으며, 그곳에서 종양의 연료 역할을 하거나 암의 확산을 촉진하는 지침을 보낼 수 있습니다. 그러나 지방 조직의 기능 장애와 종양의 공격적인 행동을 연결하는 구체적인 사건의 연쇄 고리는 오랫동안 미스터리로 남아 있었습니다. 이 연결 고리를 이해하는 것은 매우 중요한데, 왜냐하면 종양을 직접 공격하지 않고도 질병의 진행을 늦출 수 있는 새로운 방법, 즉 지방과 암 사이의 통신을 차단하는 방법을 밝혀낼 수 있기 때문입니다.

푸단 대학교와 다른 기관의 연구팀은 이제 지방 세포에서 암 세포로 이어지는 직접적인 통신 경로를 추적하여, 비만인들의 종양 성장을 유도하는 특정 단백질과 특정 지방 분자를 식별해 냈습니다. 그들은 보통 근육 크기를 조절하는 것으로 알려진 마이오스타틴(myostatin)이라는 단백질이 지방 세포 내부에서 숨겨진 결정적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 비만인 쥐에서 이 단백질은 단순히 가만히 있는 것이 아니라, 지방 세포가 특정 유형의 지방산을 생성하도록 유도하는 연쇄 반응을 일으킵니다. 그런 다음 이 지방산은 혈액을 통해 종양으로 이동하여 암 세포 내부의 핵심 단백질에 결합하며, 효과적으로 스위치를 올려 종양이 더 빠르게 성장하고 퍼지도록 명령을 내립니다.

연구진은 먼저 오랫동안 유지되어 온 가정, 즉 이 과정을 주도하는 마이오스타틴이 근육에서 기원한다는 가설을 테스트했습니다. 근육은 체내 마이오스타틴의 주요 원천이므로, 근육 유래 마이오스타틴이 범인이라고 생각하는 것이 논리적이었습니다. 이를 테스트하기 위해 연구진은 근육에서만 마이오스타틴이 결핍된 쥐들을 만들었습니다. 이 쥐들에게 고지방 식단을 먹여 비만을 유도한 후 암 세포를 주입했을 때, 종양은 일반적인 비만 쥐에서와 마찬가지로 똑같이 빠르게 성장했습니다. 이 결과는 근육이 문제의 원인이 아님을 입증했습니다. 연구팀은 그다음 관심을 지방 조직 자체로 돌렸습니다. 그들은 지방 세포에서만 마이오스타틴이 결핍된 두 번째 그룹의 쥐들을 만들었습니다. 이 동물들에게는 고지방 식단이 여전히 비만을 유발했지만, 종양은 현저히 느리게 성장했으며 쥐들의 생존 기간도 더 길었습니다. 이 발견은 지방 세포가 암을 부채질하는 신호의 진정한 기원임을 정확히 짚어냈습니다.

마이오스타틴이 없는 지방 세포가 어떻게 종양을 늦출 수 있는지 이해하기 위해, 과학자들은 이 세포들이 혈액 속으로 무엇을 방출하는지 조사했습니다. 그들은 마이오스타틴이 지방 세포에 존재할 때, 흔한 지방산을 팔미톨레산(palmitoleic acid)이라는 다른 불포화 지방산으로 전환하는 효소를 생성하도록 유도한다는 것을 발견했습니다. 마이오스타틴이 있는 지방 세포를 가진 쥐들에서는 이 팔미톨레산의 수치가 높았습니다. 반면 마이오스타틴이 없는 쥐들에서는 수치가 낮았습니다. 연구진이 정상 쥐의 지방 세포에서 추출한 액체를 배양 접시 안의 암 세포에 적용했을 때, 암 세포는 빠르게 성장했습니다. 그러나 변형된 쥐의 지방 세포에서 추출한 액체를 사용했을 때는 암 세포가 훨씬 더 느리게 성장했습니다. 이는 지방 세포가 화학적 메시지를 보내고 있으며, 그 메시지가 마이오스타틴의 존재 여부에 달려 있음을 확인시켜 주었습니다.

다음 단계는 암 세포 내부에서 이 메시지를 받는 수신자를 식별하는 것이었습니다. 연구진은 팔미톨레산이 단순히 음식으로서 작로하는 것이 아니라 직접적인 신호로서 작용할 것이라고 의심했습니다. 그들은 암 세포 내에서 이 지방산과 결합하는 단백질을 포착하기 위해 프로브(probe)를 사용했습니다. 이 프로브는 피루베이트 키나아제 M2, 줄여서 PKM2라고 불리는 단백질에 달라붙었습니다. 이 단백질은 세포가 에너지를 처리하는 방식에 관여하는 것으로 알려져 있지만, 어떤 유전자가 켜질지를 조절하는 역할도 합니다. 연구팀은 팔미톨레산이 PKM2에 부착되면 이 단백elle이 형태를 변화시켜 세포 중심부에서 핵으로 이동하게 하며, 그곳에서 종양 성장을 촉ert하는 유전자들을 활성화할 수 있다는 것을 발견했습니다. 이 이동을 차단하거나 지방산이 단백질에 결합하는 것을 막았을 때, 암 세포의 공격적인 성장은 멈췄습니다.

이 특정 경로가 빠져 있던 연결 고리임을 증명하기 위해, 연구진은 마지막으로 결정적인 실험을 수행했습니다. 그들은 유전적으로 지방 세포에서 마이오스타틴이 결핍되도록 만들어져 자연적으로 빠른 종양 성장에 저항성을 가진 쥐들을 가져와, 그들에게 추가적인 팔로미톨레산을 투여했습니다. 결과는 즉각적이었습니다. 이 쥐들의 종양은 다시 빠르게 성장하기 시작하여, 정상적인 비만 쥐에서 보였던 크기와 속도로 돌아갔습니다. 이는 해당 지방산이 실제로 기능적인 전령이었음을 입증했습니다. 지방 세포에 마이오스타틴이 없으면 팔미톨레산이 생성되지 않아 종양이 성장 신호를 받을 수 없습니다. 하지만 일단 지방산이 재도입되자 신호가 복구되었고, 종양은 다시 공격적인 행동을 재개했습니다.

연구진은 또한 이 메커니즘이 사람에게도 적용될 수 있는지 확인하기 위해 인간 데이터를 살펴보았습니다. 그들은 암 환자의 조직 샘 샘플을 조사하여, 암 환자의 지방 조직에서 팔미톨레산을 만드는 데 책임이 있는 효소의 수치가 건강한 사람들에 비해 더 높다는 것을 발견했습니다. 나아가 기존의 의학 연구들을 검토한 결과, 혈액이나 조직 내의 이 지방산 수치가 높은 경우가 다양한 종류의 종양을 가진 환자들에게서 더 공격적인 암 및 더 나쁜 예후와 관련이 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 인간 대상의 관찰이 그 자체로 인과관계를 증명하는 것은 아니지만, 쥐 실험 결과와 완벽하게 일치하며, 이 경로가 인간 질병에서 실질적이고 중요한 요인임을 시사합니다.

이 연구는 비만이 어떻게 암을 부채질하는지에 대한 우리의 이해를 재정립합니다. 이는 과도한 지방의 위험이 단순히 종양이 태울 수 있는 더 많은 연료를 사용할 수 있다는 것뿐만이 아님을 보여줍니다. 대신, 지방 조직 자체가 종양에게 성장하라고 명령하는 능동적인 신호의 원천이 됩니다. 이 연구는 구체적인 분자 회로를 식별해 냈습니다. 즉, 지방 세포 내부의 단백질이 지방산의 생성을 유도하고, 이 지방산이 종양으로 이동하여 특정 단백질에 결합함으로써 성장 프로그램을 작동시킨다는 것입니다. 이 경로를 지도화함으로써, 과학자들은 새로운 잠재적 치료 표적을 밝혀냈습니다. 만약 의사들이 이 지방산의 생성을 차단하거나 이것이 암 세포에 결합하는 것을 막을 수 있다면, 종양을 직접 겨냥하지 않고도 비만 환자의 종양 성장을 늦출 수 있을 것입니다. 이 작업은 신체의 시스템이 매우 밀접하게 연결되어 있으며, 한 조직의 변화가 다른 조직에 화학적 명령을 전달하여 건강에 심대한 결과를 초래할 수 있음을 강조합니다.