Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

肥胖不仅仅是体重增加；它是一种身体脂肪组织以可能伤害其他器官的方式变得具有化学活性的状态。几十年来，科学家们一直知道肥胖患者面临更高的患癌风险，且肿瘤在这些患者体内的生长速度通常更快。肿瘤周围的脂肪组织并非仅仅是一个被动的储存库。相反，它像是一个化学工厂，向血液中释放脂肪酸和信号分子。这些物质可以旅行到远端部位，包括肿瘤，在那里它们可能作为燃料，或者发送指令来鼓励癌症扩散。然而，将脂肪组织功能障碍与肿瘤侵略性行为联系起来的具体事件链一直是一个谜。理解这一联系至关重要，因为这可能揭示出中断脂肪与癌症之间通信的新方法，从而在不直接攻击肿瘤的情况下，潜在地减缓疾病的进展。

复旦大学及其他机构的一个研究小组现在已经追踪到了从脂肪细胞到癌细胞的一条直接通信线路，鉴定出一种特定的蛋白质和一种特定的脂肪分子，它们在肥胖个体的肿瘤生长中协同发挥作用。他们发现，一种通常被认为是对肌肉大小进行调节的蛋白质——肌肉生长抑制素（myostatin），在脂肪细胞内部扮演着一个隐藏且关键的角色。在肥胖的小鼠体内，这种蛋白质并不仅仅是处于闲置状态；它会触发一系列连锁反应，导致脂肪细胞产生一种特定类型的脂肪酸。这种脂肪酸随后通过血液旅行到肿瘤处，并与癌细胞内的一种关键蛋白质结合，有效地拨动了一个开关，告诉肿瘤加速生长并扩散。

研究人员首先测试了一个长期存在的假设：即驱动这一过程的肌肉生长抑制素来自肌肉。由于肌肉是体内肌肉生长抑制素的主要来源，因此认为肌肉来源的肌肉生长抑制抑制素是罪魁祸首似乎是合乎逻辑的。为了测试这一点，他们创造了仅在肌肉中缺乏肌肉生长抑制素的小鼠。当这些小鼠被喂食高脂饮食以诱发肥胖并随后植入癌细胞时，它们的肿瘤生长速度与正常肥胖小鼠一样快。这一结果排除了肌肉作为问题来源的可能性。随后，研究小组将注意力转向脂肪组织本身。他们创造了第二组仅在脂肪细胞中缺乏肌肉生长抑制素的小鼠。在这些动物中，高脂饮食仍然会导致肥胖，但肿瘤生长显著变慢，且小鼠的生存时间更长。这一发现精准地定位了脂肪细胞才是向癌症输送燃料的信号真正起源。

为了理解缺乏肌肉生长抑制素的脂肪细胞如何减缓肿瘤生长，科学家观察了这些细胞向血液中释放了什么。他们发现，当脂肪细胞中存在肌肉生长抑制素时，它会触发一种酶的产生，这种酶将一种常见的脂肪酸转化为另一种不饱和脂肪酸，称为棕榈油酸（palmitoleic acid）。在含有肌肉生长抑制素的实验小鼠中，这种棕油酸的水平很高；而在没有这种蛋白质的小鼠中，水平较低。当研究人员将来自正常小鼠脂肪细胞的液体应用于培养皿中的癌细胞时，癌细胞生长迅速。然而，当他们使用来自改良小鼠脂肪细胞的液体时，癌细胞的生长速度则慢得多。这证实了脂肪细胞正在发送一种化学信息，并且这条信息取决于肌肉生长抑制素的存在。

接下来的步骤是鉴定癌细胞内部该信息的接收者。研究人员怀疑棕榈油酸不仅是在充当食物，更是一种直接信号。他们使用了一种探针来捕捉癌细胞中任何能与这种脂肪酸结合的蛋白质。探针捕捉到了一个名为丙酮酸激酶 M2（简称 PKM2）的蛋白质。已知该蛋白质参与细胞如何处理能量，但它在控制哪些基因被开启方面也发挥着作用。团队发现，当棕榈油酸附着在 PKM2 上时，会导致该蛋白质改变形状并从细胞中心移动到细胞核中，从而激活促进肿瘤生长的基因。当他们阻断这种移动或阻止脂肪酸与该蛋白质结合时，癌细胞的生长变得不再那么具有侵略性。

为了证明这一特定路径确实是缺失的环节，研究人员进行了最后一次决定性的实验。他们采用了那些在基因上被修改为脂肪细胞中缺乏肌肉生长抑制素的小鼠——这些小鼠天生对快速肿瘤生长具有抵抗力——并给予它们额外的棕榈油酸。结果立竿见影：这些小鼠体内的肿瘤开始再次快速生长，回到了与正常肥胖小鼠相同的规模和速度。这证明了该脂肪酸确实是功能性的信使。如果没有脂肪细胞中的肌肉生长抑制素，就不会产生这种脂肪酸，肿瘤也就无法接收到生长信号。但一旦重新引入该脂肪酸，信号便得到了恢复，肿瘤也随之恢复了侵略性的行为。

该研究还查看了人类数据，以观察这种机制是否适用于人类。他们检查了癌症患者的组织样本，发现癌症患者脂肪组织中负责制造棕榈油酸的酶水平高于健康个体。此外，他们回顾了现有的医学研究，发现血液或组织中这种脂肪酸水平较高，往往与各种类型肿瘤患者的侵略性癌症和较差预后相关。虽然这些人类观察结果本身并不能证明因果关系，但它们与小鼠实验的结果完美契合，表明这一路径是人类疾病中一个真实且重要的因素。

这项研究重塑了我们对肥胖如何推动癌症的理解。它表明，过量脂肪的危险不仅仅在于有更多的燃料可供肿瘤燃烧。相反，脂肪组织本身成为了一个活跃信号的来源，指导着肿瘤生长。该研究描绘了一个特定的分子电路：脂肪细胞内的蛋白质触发了脂肪酸的产生，该脂肪酸旅行至肿瘤并结合到特定蛋白质上，从而开启生长程序。通过绘制这条路径，科学家们揭示了一个新的潜在治疗靶点。如果医生能够阻断这种脂肪酸的产生，或者防止它与癌细胞结合，他们或许就能在不需要直接针对肿瘤的情况下，减缓肥胖患者的肿瘤生长。这项工作强调了人体的系统是深度互联的，其中一个组织的改变可以向另一个组织发送化学指令，并产生深远的健康后果。