Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

L'obesità è molto più di un semplice eccesso di peso; è uno stato in cui il tessuto adiposo del corpo diventa chimicamente attivo in modi che possono danneggiare altri organi. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che le persone con obesità corrono un rischio maggiore di sviluppare il cancro e che i tumori spesso crescono più velocemente in questi individui. Il tessuto adiposo che circonda i tumori non è un mero deposito di stoccaggio passivo. Al contrario, agisce come una fabbrica chimica, rilasciando acidi grassi e molecole di segnalazione nel flusso sanguigno. Queste sostanze possono viaggiare verso siti distanti, inclusi i tumori, dove possono servire come combustibile o inviare istruzioni che incoraggiano il cancro a diffondersi. Tuttavia, la specifica catena di eventi che collega la disfunzione del tessuto adiposo al comportamento aggressivo di un tumore è rimasta un mistero. Comprendere questo legame è cruciale perché potrebbe rivelare nuovi modi per interrompere la comunicazione tra grasso e cancro, potenzialmente rallentando la progressione della malattia senza attaccare direttamente il tumore.

Un team di ricercatori dell'Università di Fudan e di altre istituzioni ha ora tracciato una linea diretta di comunicazione dalle cellule adipose alle cellule cancerose, identificando una specifica proteina e una specifica molecola di grasso che lavorano insieme per guidare la crescita tumorale negli individui obesi. Hanno scoperto che una proteina chiamata miostatina, che di solito è considerata un regolatore della dimensione muscolare, svolge un ruolo nascosto e critico all'interno delle cellule adipose. Nei topi con obesità, questa proteina non resta solo inerte; innesca una reazione a catena che porta le cellule adipose a produrre un tipo specifico di acido grasso. Questo acido grasso viaggia poi attraverso il sangue fino al tumore, dove si lega a una proteina chiave all'interno delle cellule cancerose, invertendo efficacemente un interruttore che dice al tumore di crescere più velocemente e diffondersi.

I ricercatori hanno iniziato testando un presupposto di lunga data: che la miostatina che guida questo processo provenga dai muscoli. Poiché il muscolo è la fonte primaria di miostatina nel corpo, sembrava logico che la miostatina derivata dal muscolo fosse la colpevole. Per testare questo, hanno creato topi privi di miostatina solo nei loro muscoli. Quando a questi topi è stata somministrata una dieta ricca di grassi per indurre l'obesità e sono state poi introdotte cellule cancerose, i tumori sono cresciuti alla stessa velocità di quelli nei normali topi obesi. Questo risultato ha escluso il muscolo come origine del problema. Il team ha quindi rivolto la sua attenzione al tessuto adiposo stesso. Hanno creato un secondo gruppo di topi privi di miostatina solo nelle loro cellule adipose. In questi animali, la dieta ricca di grassi ha comunque causato obesità, ma i tumori sono cresciuti significativamente più lentamente e i topi sono sopravvissuti più a lungo. Questa scoperta ha individuato la cellula grassa come la vera origine del segnale che alimenta il cancro.

Per capire come una cellula grassa priva di miostatina possa rallentare un tumore, gli scienziati hanno esaminato ciò che queste cellule rilasciano nel sangue. Hanno scoperto che quando la miostatina è presente nelle cellule adipose, innesca la produzione di un enzima che converte un comune acido grasso in un altro, un acido insaturo chiamato acido palmitoleico. Nei topi con la miostatina nelle loro cellule adipose, i livelli di questo acido palmitoleico erano alti. Nei topi senza di essa, i livelli erano bassi. Quando i ricercatori hanno applicato il liquido dalle cellule adipose dei topi normali alle cellule cancerose in una piastra, le cellule cancerose sono cresciute rapidamente. Tuttavia, quando hanno usato il liquido dalle cellule adipose dei topi modificati, le cellule cancerose sono cresciute molto più lentamente. Ciò ha confermato che le cellule adipose stavano inviando un messaggio chimico, e che quel messaggio dipendeva dalla presenza di miostatina.

Il passaggio successivo era identificare il ricevitore di questo messaggio all'interno delle cellule cancerose. I ricercatori sospettavano che l'acido palmitoleico non stesse agendo solo come cibo, ma come un segnale diretto. Hanno utilizzato una sonda per catturare eventuali proteine nelle cellule cancerose che si legherebbero a questo acido grasso. La sonda si è agganciata a una proteina chiamata piruvato chinasi M2, o PKM2 per brevità. Questa proteina è nota per essere coinvolta nel modo in cui le cellule elaborano l'energia, ma ha anche un ruolo nel controllare quali geni vengono attivati. Il team ha scoperto che quando l'acido palmitoleico si attacca alla PKM2, causa un cambiamento di forma della proteina e il suo spostamento dal centro della cellula verso il nucleo, dove può attivare geni che promuovono la crescita tumorale. Quando hanno bloccato questo movimento o impedito all'acido grasso di legarsi alla proteina, le cellule cancerose hanno smesso di crescere in modo così aggressivo.

Per dimostrare che questo specifico percorso era l'anello mancante, i ricercatori hanno eseguito un ultimo, decisivo esperimento. Hanno preso i topi che erano stati geneticamente modificati per essere privi di miostatina nelle loro cellule adipose — topi naturalmente resistenti alla crescita rapida dei tumori — e hanno somministrato loro dell'acido palmitoleico extra. Il risultato è stato immediato: i tumori in questi topi hanno iniziato a crescere rapidamente di nuovo, tornando alle dimensioni e alla velocità viste nei normali topi obesi. Ciò ha dimostrato che l'acido grasso era effettivamente il messaggero funzionale. Senza la miostatina nelle cellule adipose, l'acido grasso non veniva prodotto e il tumore non poteva ricevere il segnale di crescita. Ma una volta reintrodotto l'acido grasso, il segnale è stato ripristinato e il tumore ha ripreso il suo comportamento aggressivo.

Lo studio ha anche esaminato i dati umani per vedere se questo meccanismo potesse applicarsi alle persone. Hanno esaminato campioni di tessuto da pazienti con cancro e hanno scoperto che i livelli dell'enzima responsabile della produzione di acido palmitoleico erano più alti nel tessuto adiposo dei pazienti oncologici rispetto agli individui sani. Inoltre, hanno revisionato studi medici esistenti e hanno trovato che livelli più elevati di questo acido grasso nel sangue o nei tessuti erano spesso associati a tumori più aggressivi e a esiti peggiori nei pazienti con vari tipi di tumore. Sebbene queste osservazioni umane non provino da sole un rapporto di causa ed effetto, esse si allineano perfettamente con i risultati sperimentali nei topi, suggerendo che questo percorso sia un fattore reale e significativo nella malattia umana.

Questa ricerca ridefinisce la nostra comprensione di come l'obesità alimenti il cancro. Dimostra che il pericolo dell'eccesso di grasso non è solo quello di avere più combustibile disponibile da bruciare per un tumore. Inveve, il tessuto adiposo stesso diventa una fonte di segnali attivi che istruiscono il tumore a crescere. Lo studio identifica un circuito molecolare specifico: una proteina all'interno della cellula grassa innesca la creazione di un acido grasso, che viaggia verso il tumore e si lega a una proteina specifica per attivare i programmi di crescita. Mappando questo percorso, gli scienziati hanno rivelato un nuovo potenziale bersaglio terapeutico. Se i medici potessero bloccare la produzione di questo acido grasso o impedire che si leghi alla cellula cancerosa, potrebbero essere in grado di rallentare la crescita del tumore nei pazienti obesi senza dover colpire direttamente il tumore. Il lavoro evidenzia che i sistemi del corpo sono profondamente interconnessi, dove un cambiamento in un tessuto può inviare un comando chimico a un altro, con conseguenze profonde per la salute.