Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

L'obésité est bien plus qu'un simple excès de poids ; c'est un état où le tissu adipeux du corps devient chimiquement actif d'une manière qui peut nuire aux autres organes. Depuis des décennies, les scientifiques savent que les personnes souffrant d'obésité courent un risque plus élevé de développer un cancer et que les tumeurs croissent souvent plus rapidement chez ces individus. Le tissu adipeux entourant les tumeurs n'est pas seulement un dépôt de stockage passif. Au lieu de cela, il agit comme une usine chimique, libérant des acides gras et des molécules de signalisation dans la circulation sanguine. Ces substances peuvent voyager vers des sites distants, y compris les tumeurs, où elles peuvent servir de carburant ou envoyer des instructions encourageant le cancer à se propager. Cependant, la chaîne d'événements spécifique reliant le dysfonctionnement du tissu adipeux au comportement agressif d'une tumeur est restée un mystère. Comprendre ce lien est crucial car cela pourrait révéler de nouvelles façons d'interrompre la communication entre le gras et le cancer, permettant potentiellement de ralentir la progression de la maladie sans attaquer directement la tumeur elle-même.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Fudan et d'autres institutions a désormais tracé une ligne de communication directe des cellules adipeuses vers les cellules cancéreuses, identifiant une protéine spécifique et une molécule de graisse particulière qui travaillent ensemble pour stimuler la croissance tumorale chez les individus obèses. Ils ont découvert qu'une protéine appelée myostatine, que l'on pense habituellement être un régulateur de la taille des muscles, joue un rôle caché et critique à l'intérieur des cellules adipeuses. Chez les souris obèses, cette protéine ne reste pas simplement inactive ; elle déclenche une réaction en chaîne qui amène les cellules adipeuses à produire un type spécifique d'acide gras. Cet acide gras voyage ensuite à travers le sang jusqu'à la tumeur, où il se lie à une protéine clé à l'intérieur des cellules cancéreuses, actionnant ainsi un interrupteur qui ordonne à la tumeur de croître plus rapidement et de se propager.

Les chercheurs ont commencé par tester une hypothèse de longue date : que la myostatine pilotant ce processus provienne du muscle. Puisque le muscle est la principale source de myostatine dans le corps, il semblait logique que la myostatine dérivée du muscle soit la coupable. Pour tester cela, ils ont créé des souris dépourvues de myostatine uniquement dans leurs muscles. Lorsque ces souris ont été soumises à un régime riche en graisses pour induire l'obésité, puis ont reçu des cellules cancéreuses, les tumeurs ont grandi aussi vite que chez les souris obèses normales. Ce résultat a permis d'exclure le muscle comme étant la source du problème. L'équipe s'est ensuite tournée vers le tissu adipeux lui-même. Ils ont créé un second groupe de souris dépourvues de myostatine uniquement dans leurs cellules adipeuses. Chez ces animaux, le régime riche en graisses a toujours provoqué l'obésité, mais les tumeurs ont grandi de manière significative plus lentement et les souris ont survécu plus longtemps. Cette découverte a localisé la cellule adipeuse comme la véritable origine du signal qui alimente le cancer.

Pour comprendre comment une cellule adipeuse dépourvue de myostatine pouvait ralentir une tumeur, les scientifiques ont examiné ce que ces cellules libéraient dans le sang. Ils ont découvert que lorsque la myostatine est présente dans les cellules adipeuses, elle déclenche la production d'une enzyme qui convertit un acide gras commun en un autre, insaturé, appelé acide palmitoléique. Chez les souris présentant la myostatine dans leurs cellules adipeuses, les niveaux d'acide palmitoléique étaient élevés. Chez les souris sans celle-ci, les niveaux étaient bas. Lorsque les chercheurs ont appliqué le liquide provenant des cellules adipeuses de souris normales à des cellules cancéreuses dans une boîte de Pétri, les cellules cancéreuses ont crû rapidement. Cependant, lorsqu'ils ont utilisé le liquide provenant des cellules adipeuses des souris modifiées, les cellules cancéreuses ont crû beaucoup plus lentement. Cela a confirmé que les cellules adipeuses envoyaient un message chimique, et que ce message dépendait de la présence de la myostatine.

L'étape suivante consistait à identifier le récepteur de ce message à l'intérieur des cellules cancéreuses. Les chercheurs soupçonnaient que l'acide palmitoléique n'agissait pas seulement comme de la nourriture, mais comme un signal direct. Ils ont utilisé une sonde pour capturer toute protéine dans les cellules cancéreuses qui se lierait à cet acide gras. La sonde s'est fixée sur une protéine appelée pyruvate kinase M2, ou PKM2 pour faire court. Cette protéine est connue pour son implication dans la façon dont les cellules traitent l'énergie, mais elle joue également un rôle dans le contrôle des gènes qui sont activés. L'équipe a découvert que lorsque l'acide palmitoléique se fixe à la PKM2, cela provoque un changement de forme de la protéine et son déplacement du centre de la cellule vers le noyau, où elle peut activer des gènes favorisant la croissance tumorale. Lorsqu'ils ont bloqué ce mouvement ou empêché l'acide gras de se lier à la protéine, les cellules cancéreuses ont cessé de croître de manière aussi agressive.

Pour prouver que cette voie spécifique était le maillon manquant, les chercheurs ont réalisé une dernière expérience décisive. Ils ont pris les souris qui avaient été génétiquement modifiées pour être dépourvues de myostatine dans leurs cellules adipeuses — des souris naturellement résistantes à une croissance tumorale rapide — et leur ont administré de l'acide palmitoléique supplémentaire. Le résultat fut immédiat : les tumeurs chez ces souris ont recommencé à croître rapidement, retrouvant la taille et la vitesse observées chez les souris obèses normales. Cela a démontré que l'acide gras était bel et bien le messager fonctionnel. Sans la myostatine dans les cellules adipeuses, l'acide fatty n'était pas produit, et la tumeur ne pouvait pas recevoir le signal de croissance. Mais une fois l'acide fatty réintroduit, le signal était restauré, et la tumeur reprenait son comportement agressif.

L'étude a également examiné les données humaines pour voir si ce mécanisme pourrait s'appliquer aux êtres humains. Ils ont examiné des échantillons de tissus provenant de patients atteints de cancer et ont constaté que les niveaux de l'enzyme responsable de la fabrication de l'acide palmitoléique étaient plus élevés dans le tissu adipeux des patients cancéreux par rapport aux individus sains. De plus, ils ont passé en revue des études médicales existantes et ont trouvé que des niveaux plus élevés de cet acide gras dans le sang ou les tissus étaient souvent associés à des cancers plus agressifs et à des résultats plus défavorables chez les patients souffrant de divers types de tumeurs. Bien que ces observations humaines ne prouvent pas de cause à effet en soi, elles s'alignent parfaitement avec les résultats expérimentaux chez les souris, suggérant que cette voie est un facteur réel et significatif dans la maladie humaine.

Cette recherche transforme notre compréhension de la façon dont l'obésité alimente le cancer. Elle montre que le danger de l'excès de graisse ne réside pas seulement dans le fait d'avoir plus de carburant disponible pour une tumeur à brûler. Au lieu de cela, le tissu adipeux lui-même devient une source de signaux actifs qui ordonnent à la tumeur de croître. L'étude identifie un circuit moléculaire spécifique : une protéine à l'intérieur de la cellule adipeuse déclenche la création d'un acide gras, qui voyage jusqu'à la tumeur et se lie à une protéine spécifique pour activer les programmes de croissance. En cartographiant ce chemin, les scientifiques ont révélé une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Si les médecins pouvaient bloquer la production de cet acide gras ou empêcher sa liaison à la cellule cancéreuse, ils pourraient être en mesure de ralentir la croissance tumorale chez les patients obèses sans avoir besoin de cibler directement la tumeur. Ce travail souligne que les systèmes du corps sont profondément interconnectés, où un changement dans un tissu peut envoyer une commande chimique à un autre, avec des conséquences profondes pour la santé.