Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

Obesitas is meer dan alleen overtollig gewicht; het is een toestand waarin het vetweefsel van het lichaam chemisch actief wordt op manieren die andere organen schade kunnen toebrengen. Decennialang wisten wetenschappers al dat mensen met obesitas een hoger risico lopen op het ontwikkelen van kanker en dat tumoren bij deze individuen vaak sneller groeien. Het vetweefsel rondom tumoren is niet louter een passieve opslagplaats. In plaats daarvan fungeert het als een chemische fabriek die vetzuren en signaalmoleculen in de bloedbaan afgeeft. Deze stoffen kunnen naar verre locaties reizen, inclusief tumoren, waar ze als brandstof kunnen dienen of instructies kunnen sturen die de kanker aanmoedigen om te verspreiden. De specifieke keten van gebeurtenissen die de disfunctie van vetweefsel verbindt met het agressieve gedrag van een tumor is echter een mysterie gebleven. Het begrijpen van deze link is cruciaal, omdat het nieuwe manieren kan onthullen om de communicatie tussen vet en kanker te onderbreken, wat potentieel de ziekteprogressie kan vertragen zonder de tumor direct aan te vallen.

Een team onderzoekers van Fudan University en andere instellingen heeft nu een directe lijn van communicatie van vetcellen naar kankercellen getraceerd, waarbij een specifiek eiwit en een specifiek vetmolecuul zijn geïdentificeerd die samen de tumorgroei bij obese individuen aansturen. Ze ontdekten dat een eiwit genaamd myostatine, dat normaal gesproken wordt beschouwd als een regulator van de spiergrootte, een verborgen en cruciale rol speelt binnen vetcellen. In muizen met obesitas zit dit eiwit niet alleen stil; het zet een kettingreactie in gang die leidt tot de productie van een specifiek type vetzuur door de vetcellen. Dit vetzuur reist vervolgens via het bloed naar de tumor, waar het bindt aan een sleutel-eiwit binnen de kankercellen, waardoor effectief een schakelaar wordt omgezet die de tumor vertelt sneller te groeien en te verspreiden.

De onderzoekers begonnen door een langgekoesterde aanname te testen: dat de myostatine die dit proces aanstuurt afkomstig is van spieren. Aangezien spierweefsel de primaire bron van myostatine in het lichaam is, leek het logisch dat spier-afgeleide myostatine de boosdoener zou zijn. Om dit te testen, creëerden ze muizen die alleen in hun spieren geen myostatine bezaten. Wanneer deze muizen een vetrijk dieet kregen om obesitas op te wekken en daarna kankercellen kregen toegediend, groeiden de tumoren net zo snel als bij normale obese muizen. Dit resultaat sloot spierweefsel uit als de bron van het probleem. Het team richtte vervolgens de aandacht op het vetweefsel zelf. Ze creëerden een tweede groep muizen die alleen in hun vetcellen geen myostatine bezaten. Bij deze dieren veroorzaakte het vetrijke dieet nog steeds obesitas, maar de tumoren groeiden aanzienlijk langzamer en de muizen leefden langer. Deze bevinding wees de vetcel aan als de werkelijke oorsprong van het signaal dat de kanker voedt.

Om te begrijpen hoe een vetcel die zonder myostatine is, een tumor kan vertragen, keken de wetenschappers naar wat deze cellen in het bloed afgeven. Ze ontdekten dat wanneer myostatine aanwezig is in vetcellen, het de productie van een enzym triggert dat een veelvoorkomend vetzuur omzet in een ander, onverzadigd vetzuur genaamd palmitoleïnezuur. In de muizen met myostatine in hun vetcellen waren de niveaus van dit palmitoleïnezuur hoog. In de muizen zonder dit eiwit waren de niveaus laag. Wanneer de onderzoekers de vloeistof van de vetcellen van normale muizen op kankercellen in een schaal aanbrachten, groeiden de kankercellen snel. Echter, wanneer ze de vloeistof gebruikten van de gemodificeerde muizen, groeiden de kankercellen veel langzamer. Dit bevestigde dat de vetcellen een chemisch bericht stuurden, en dat dit bericht afhankelijk was van de aanwezigheid van myostatine.

De volgende stap was het identificeren van de ontvanger van dit bericht binnen de kankercellen. De onderzoekers vermoedden dat het palmitoleïnezuur niet alleen als voedsel fungeerde, maar als een direct signaal. Ze gebruikten een sonde om eventuele eiwitten in de kankercellen te vangen die zich aan dit vetzuur zouden binden. De sonde hechtte zich aan een eiwit genaamd pyruvaatkinase M2, of PKM2 voor kort. Dit eiwit staat bekend om zijn rol bij de energieverwerking in cellen, maar het heeft ook een rol bij het controleren van welke genen worden geactiveerd. Het team ontdekte dat wanneer palmitoleïnezuur zich aan PKM2 bindt, dit ervoor zorgt dat het eiwit van vorm verandert en van het centrum van de cel naar de kern beweegt, waar het genen kan activeren die tumorgroei bevorderen. Wanneer zij deze beweging blokkeerden of voorkamen dat het vetzuur aan het eiwit bond, stopten de kankercellen met zo agressief groeien.

Om te bewijzen dat dit specifieke pad de ontbrekende schakel was, voerden de onderzoekers een laatste, beslissende experiment uit. Ze namen de muizen die genetisch gemodificeerd waren om geen myostatine in hun vetcellen te hebben — muizen die van nature resistent zijn tegen snelle tumorgroei — en gaven hen extra palmitoleïnezuur. Het resultaat was onmiddellijk: de tumoren in deze muizen begonnen weer snel te groeien, waarbij de omvang en snelheid terugkeerden naar die van normale obese muizen. Dit demonstreerde dat het vetzuur inderdaad de functionele boodschapper was. Zonder de myostatine in de vetcellen werd het vetzuur niet geproduceerd en kon de tumor het groeisignaal niet ontvangen. Maar zodra het vetzuur werd geïntroduceerd, werd het signaal hersteld en hervatte de tumor zijn agressieve gedrag.

De studie keek ook naar menselijke data om te zien of dit mechanisme ook op mensen van toepassing zou kunnen zijn. Ze onderzochten weefselmonsters van patiënten met kanker en vonden dat de niveaus van het enzym dat verantwoordelijk is voor de productie van palmitoleïnezuur hoger waren in het vetweefsel van kankerpatiënten vergeleken met gezonde individuen. Bovendien bekeken ze bestaande medische studies en vonden ze dat hogere niveaus van dit vetzuur in het bloed of weefsel vaak geassocieerd waren met agressievere kankers en slechtere uitkomsten bij patiënten met diverse soorten tumoren. Hoewel deze menselijke observaties op zichzelf oorzaak en gevolg niet bewijzen, komen ze perfect overeen met de experimentele resultaten bij muizen, wat suggereert dat dit pad een reële en significante factor is in menselijke ziekten.

Dit onderzoek hervormt ons begrip van hoe obesitas kanker aanjaagt. Het laat zien dat het gevaar van overtollig vet niet alleen bestaat uit het hebben van meer brandstof die een tumor kan verbranden. In plaats daarvan wordt het vetweefsel zelf een bron van actieve signalen die de tumor instrueren om te groeien. De studie identificeert een specifiek moleculair circuit: een eiwit in de vetcel triggert de creatie van een vetzuur, dat naar de tumor reist en bindt aan een specifiek eiwit om groeiprogramma's te activeren. Door dit pad in kaart te brengen, hebben de wetenschappers een nieuw potentieel doelwit voor therapie onthuld. Als artsen de productie van dit vetzuur zouden kunnen blokkeren of kunnen voorkomen dat het zich aan de kankercel bindt, zouden ze de tumorgroei bij obese patiënten kunnen vertragen zonder de tumor direct te hoeven targeten. Het werk benadrukt dat de systemen van het lichaam diep met elkaar verbonden zijn, waarbij een verandering in het ene weefsel een chemisch commando naar een ander kan sturen, met diepgaande gevolgen voor de gezondheid.