Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

La obesidad es más que un simple exceso de peso; es un estado en el que el tejido graso del cuerpo se vuelve químicamente activo de formas que pueden dañar otros órganos. Durante décadas, los científicos han sabido que las personas con obesidad enfrentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer y que los tumores suelen crecer más rápido en estos individuos. El tejido graso que rodea a los tumores no es meramente un depósito de almacenamiento pasivo. En cambio, actúa como una fábrica química, liberando ácidos grasos y moléculas de señalización al torrente sanguíneo. Estas sustancias pueden viajar a sitios distantes, incluyendo los tumores, donde pueden servir como combustible o enviar instrucciones que fomenten la propagación del cáncer. Sin embargo, la cadena específica de eventos que conecta la disfunción del tejido graso con el comportamiento agresivo de un tumor ha sido un misterio. Comprender este vínculo es crucial porque podría revelar nuevas formas de interrumpir la comunicación entre la grasa y el cáncer, potencialmente ralentizando la progcción de la enfermedad sin atacar directamente al tumor.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Fudan y otras instituciones ha trazado ahora una línea directa de comunicación desde las células de grasa hacia las células cancerosas, identificando una proteína específica y una molécula de grasa específica que trabajan juntas para impulsar el crecimiento de tumores en individuos con obesidad. Descubrieron que una proteína llamada miostatina, que normalmente se piensa que es un regulador del tamaño muscular, desempeña un papel oculto y crítico dentro de las células de grasa. En ratones con obesidad, esta proteína no solo se queda inactiva; desencadena una reacción en cadena que lleva a las células de grasa a producir un tipo específico de ácido graso. Este ácido graso viaja entonces a través de la sangre hasta el tumor, donde se une a una proteína clave dentro de las células cancerosas, activando efectivamente un interruptor que le dice al tumor que crezca más rápido y se propague.

Los investigadores comenzaron probando un supuesto sostenido durante mucho tiempo: que la miostatina que impulsa este proceso proviene del músculo. Dado que el músculo es la principal fuente de miostatina en el cuerpo, parecía lógico que la miostatina derivada del músculo fuera la culpable. Para probar esto, crearon ratones que carecían de miostatina solo en sus músculos. Cuando estos ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasas para inducir la obesidad y luego se les administraron células cancerosas, los tumores crecieron con la misma rapidez que en los ratones obesos normales. Este resultado descartó al músculo como la fuente del problema. El equipo dirigió entonces su atención al propio tejido graso. Crearon un segundo grupo de ratones que carecían de miostatina solo en sus células de grasa. En estos animales, la dieta alta en grasas seguía causando obesidad, pero los tumores crecieron significativamente más lento y los ratones sobrevivieron más tiempo. Este hallazgo señaló a la célula de grasa como el verdadero origen de la señal que alimenta al cáncer.

Para entender cómo una célula de grasa que carece de miostatina puede ralentizar un tumor, los científicos observaron qué estaban liberando estas células al torrente sanguíneo. Descubrieron que cuando la miostatina está presente en las células de grasa, desencadena la producción de una enzima que convierte un ácido groso común en uno diferente, un ácido insaturado llamado ácido palmitoleico. En los ratones con miostatina en sus células de grasa, los niveles de este ácido palmitoleico eran altos. En los ratones sin ella, los niveles eran bajos. Cuando los investigadores aplicaron el líquido de las células de grasa de los ratones normales a células cancerosas en un plato de cultivo, las células cancerosas crecieron rápidamente. Sin embargo, cuando utilizaron el líquido de las células de grasa de los ratones modificados, las células cancerosas crecieron mucho más lento. Esto confirmó que las células de grasa estaban enviando un mensaje químico, y que ese mensaje dependía de la presencia de la miostatina.

El siguiente paso fue identificar al receptor de este mensaje dentro de las células cancerosas. Los investigadores sospechaban que el ácido palmitoleico no solo actuaba como alimento, sino como una señal directa. Utilizaron una sonda para capturar cualquier proteína en las células cancerosas que se uniera a este ácido graso. La sonda se enganchó a una proteína llamada piruvato quinasa M2, o PKM2 para abreviar. Esta proteína es conocida por participar en cómo las células procesan la energía, pero también tiene un papel en el control de qué genes se activan. El equipo descubrió que cuando el ácido palmitoleico se unía a la PKM2, causaba que la proteína cambiara su forma y se moviera del centro de la célula hacia el núcleo, donde podía activar genes que promueven el crecimiento tumoral. Cuando bloquearon este movimiento o impidieron que el ácido graso se uniera a la proteína, las células cancerosas dejaron de crecer de forma tan agresiva.

Para demostrar que esta vía específica era el eslabón perdido, los investigadores realizaron un experimento final y decisivo. Tomaron a los ratones que habían sido modificados genéticamente para carecer de miostatina en sus células de grasa —ratones que eran naturalmente resistentes al crecimiento rápido de tumores— y les suministraron ácido palmitoleico adicional. El resultado fue inmediato: los tumores en estos ratones comenzaron a crecer rápidamente de nuevo, recuperando el tamaño y la velocidad vistos en los ratones obesos normales. Esto demostró que el ácido graso era, de hecho, el mensajero funcional. Sin la miostatina en las células de grasa, el ácido graso no se producía y el tumor no podía recibir la señal de crecimiento. Pero una vez que el ácido graso fue reintroducido, la señal se restauró y el tumor retomó su comportamiento agresivo.

El estudio también analizó datos humanos para ver si este mecanismo podría aplicarse a las personas. Examinaron muestras de tejido de pacientes con cáncer y encontraron que los niveles de la enzima responsable de fabricar el ácido palmitoleico eran más altos en el tejido graso de los pacientes con cáncer en comparación con los individuos sanos. Además, revisaron estudios médicos existentes y encontraron que niveles más altos de este ácido graso en la sangre o en el tejido se asociaban a menudo con cánceres más agresivos y peores resultados en pacientes con diversos tipos de tumores. Aunque estas observaciones humanas no prueban la causa y el efecto por sí solas, se alinean perfectamente con los resultados experimentales en ratones, lo que sugiere que esta vía es un factor real y significativo en la enfermedad humana.

Esta investigación redefine nuestra comprensión de cómo la obesidad alimenta el cáncer. Muestra que el peligro del exceso de grasa no es solo tener más combustible disponible para que un tumor lo queme. En cambio, el tejido graso mismo se convierte en una fuente de señales activas que instruyen al tumor para que crezca. El estudio identifica un circuito molecular específico: una proteína dentro de la célula de grasa desencadena la creación de un ácido graso, el cual viaja al tumor y se une a una proteína específica para activar programas de crecimiento. Al mapear este camino, los científicos han revelado un nuevo objetivo potencial para la terapia. Si los médicos pudieran bloquear la producción de este ácido graso o evitar que se una a la célula cancerosa, podrían ser capaces de ralentizar el crecimiento del tumor en pacientes con obesidad sin necesidad de atacar directamente al tumor. El trabajo destaca que los sistemas del cuerpo están profundamente interconectados, donde un cambio en un tejido puede enviar un comando químico a otro, con consecuencias profundas para la salud.