Adipose myostatin mediates lipid signaling from obese adipose tissue to tumors

Adipositas ist mehr als nur zusätzliches Gewicht; es ist ein Zustand, in dem das Fettgewebe des Körpers auf eine Weise chemisch aktiv wird, die andere Organe schädigen kann. Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass Menschen mit Adipositas ein höheres Risiko haben, an Krebs zu erkranken, und dass Tumore bei diesen Personen oft schneller wachsen. Das das Tumore umgebende Fettgewebe ist nicht bloß ein passives Lagerdepot. Stattdessen fungiert es wie eine chemische Fabrik, die Fettsäuren und Signalmoleküle in den Blutkreislauf abgibt. Diese Substanzen können zu entfernten Stellen reisen, einschließlich Tumoren, wo sie als Brennstoff dienen oder Anweisungen senden können, die den Krebs dazu ermutigen, zu metastasieren. Die genaue Kette der Ereignisse jedoch, die die Dysfunktion des Fettgewebes mit dem aggressiven Verhalten eines Tumors verbindet, blieb ein Rätsel. Das Verständnis dieser Verbindung ist entscheidend, da es neue Wege aufzeigen könnte, die Kommunikation zwischen Fett und Krebs zu unterbrechen, was potenziell den Krankheitsverlauf verlangsamen könnte, ohne den Tumor direkt anzugreifen.

Ein Forschungsteam der Fudan-Universität und anderer Institutionen hat nun eine direkte Kommunikationslinie von Fettzellen zu Krebszellen nachverfolgt und ein spezifisches Protein sowie ein spezifisches Fettmolekül identifiziert, die zusammenarbeiten, um das Tumorwachstum bei adipösen Individuen voranzutreiben. Sie entdeckten, dass ein Protein namens Myostatin, das normalerweise als Regulator der Muskelgröße betrachtet wird, eine verborgene und kritische Rolle innerhalb der Fettzellen spielt. In Mäusen mit Adipositas sitzt dieses Protein nicht einfach nur untätig herum; es löst eine Kettenreaktion aus, die dazu führt, dass die Fettzellen eine spezifische Art von Fettsäure produzieren. Diese Fettsäure reist dann durch das Blut zum Tumor, wo sie an ein Schlüsselprotein innerhalb der Krebszellen bindet und effektiv einen Schalter umlegt, der dem Tumor befiehlt, schneller zu wachsen und zu streuen.

Die Forscher begannen, eine lang gehegte Annahme zu testen: dass das Myostatin, welches diesen Prozess antreibt, aus dem Muskel stammt. Da der Muskel die primäre Quelle von Myostatin im Körper ist, erschien es logisch, dass das aus dem Muskel stammende Myostatin der Übeltäter sei. Um dies zu testen, erschufen sie Mäuse, denen Myostatin nur in ihren Muskeln fehlte. Als diesen Mäusen eine fettreiche Diät zur Induktion von Adipositas verabreicht wurde und man ihnen anschließend Krebszellen gab, wuchsen die Tumore genauso schnell wie bei normalen adipösen Mäusen. Dieses Ergebnis schloss den Muskel als Ursprung des Problems aus. Das Team wandte seine Aufmerksamkeit daraufhin dem Fettgewebe selbst zu. Sie erschufen eine zweite Gruppe von Mäusen, denen Myostatin nur in ihren Fettzellen fehlte. Bei diesen Tieren verursachte die fettreiche Diät zwar weiterhin Adipositas, aber die Tumore wuchsen signifikant langsamer und die Mäuse überlebten länger. Dieser Befund lokalisierte die Fettzelle als den wahren Ursprung des Signals, das den Krebs befeuert.

Um zu verstehen, wie eine Fettzelle, der es an Myostatin mangelt, einen Tumor verlangsamen kann, untersuchten die Wissenschaftler, was diese Zellen in das Blut abgeben. Sie fanden heraus, dass Myostatin, wenn es in den Fettzellen vorhanden ist, die Produktion eines Enzyms auslöst, das eine gewöhnliche Fettsäure in eine andere, ungesättigte Fettsäure namens Palmitoleinsäure umwandelt. In den Mäusen mit Myostatin in ihren Fettzellen waren die Werte dieser Palitaloleinsäure hoch. In den Mäusen ohne Myostatin waren sie niedrig. Als die Forscher die Flüssigkeit aus den Fettzellen normaler Mäuse auf Krebszellen in einer Kulturschale applizierten, wuchsen die Krebszellen rasant. Wenn sie jedoch die Flüssigkeit aus den Fettzellen der modifizierten Mäuse verwendeten, wuchsen die Krebszellen viel langsamer. Dies bestätigte, dass die Fettzellen eine chemische Nachricht sendeten, und dass diese Nachricht von der Anwesenheit von Myostatin abhing.

Der nächste Schritt bestand darin, den Empfänger dieser Nachricht innerhalb der Krebszellen zu identifizieren. Die Forscher vermuteten, dass die Palmitoleinsäure nicht nur als Nahrung wirkt, sondern als direktes Signal. Sie verwendeten eine Sonde, um nach Proteinen in den Krebszellen zu suchen, die an diese Fettsäure binden würden. Die Sonde heftete sich an ein Protein namens Pyruvatkinase M2, kurz PKM2. Dieses Protein ist bekannt dafür, an der Energieverarbeitung von Zellen beteiligt zu sein, hat aber auch eine Rolle dabei, welche Gene aktiviert werden. Das Team fand heraus, dass die Bindung von Palmitoleinsäure an PKM2 dazu führte, dass das Protein seine Form änderte und vom Zentrum der Zelle in den Zellkern wanderte, wo es Gene aktivieren konnte, die das Tumorwachstum fördern. Als sie diese Bewegung blockierten oder verhinderten, dass die Fettsäure an das Protein band, hörten die Krebszellen auf, so aggressiv zu wachsen.

Um zu beweisen, dass dieser spezifische Pfad das fehlende Bindeglied war, führten die Forscher ein letztes, entscheidendes Experiment durch. Sie nahmen die Mäuse, die genetisch so modifiziert worden waren, dass ihnen das Myostatin in den Fettzellen fehlte – Mäuse, die von Natur aus resistent gegen schnelles Tumorwachstum waren – und gaben ihnen zusätzliche Palmitoleinsäure. Das Ergebnis war unmittelbar: Die Tumore in diesen Mäusen begannen wieder rasant zu wachsen und erreichten wieder die Größe und Geschwindigkeit, die bei normalen adipösen Mäusen zu sehen war. Dies demonstrierte, dass die Fettsäure tatsächlich der funktionale Bote war. Ohne das Myostatin in den Fettzellen wurde die Fettsäure nicht produziert, und der Tumor konnte das Wachstumssignal nicht empfangen. Aber sobald die Fettsäure wieder eingeführt wurde, war das Signal wiederhergestellt und der Tumor nahm sein aggressives Verhalten wieder auf.

Die Studie untersuchte auch menschliche Daten, um zu sehen, ob dieser Mechanismus auch für Menschen gelten könnte. Sie untersuchten Gewebeproben von Krebspatienten und fanden heraus, dass die Konzentration des Enzyms, das für die Herstellung von Palmitoleinsäure verantwortlich ist, im Fettgewebe von Krebspatienten höher war als bei gesunden Personen. Darüber hinaus werteten sie bestehende medizinische Studien aus und fanden, dass höhere Werte dieser Fettsäure im Blut oder im Gewebe oft mit aggressiveren Krebsarten und schlechteren Ergebnissen bei Patienten mit verschiedenen Arten von Tumoren assoziiert waren. Obwohl diese menschlichen Beobachtungen für sich genommen keinen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang beweisen, stimmen sie perfekt mit den experimentellen Ergebnissen bei Mäusen überein, was darauf hindeutet, dass dieser Pfad ein realer und bedeutender Faktor beim menschlichen Krankheitsgeschehen ist.

Diese Forschung verändert unser Verständnis darüber, wie Adipositas Krebs befeuert. Sie zeigt, dass die Gefahr von überschüssigem Fett nicht nur darin besteht, mehr Brennstoff zur Verfügung zu haben, den ein Tumor verbrennen kann. Stattdessen wird das Fettgewebe selbst zu einer Quelle aktiver Signale, die den Tumor anweisen, zu wachsen. Die Studie identifiziert einen spezifischen molekularen Schaltkreis: Ein Protein innerhalb der Fettzelle löst die Erzeugung einer Fettsäure aus, die zum Tumor reist und an ein spezifisches Protein bindet, um Wachstumsprogramme zu aktivieren. Durch die Kartierung dieses Weges haben die Wissenschaftler ein neues potenzielles therapeutisches Ziel aufgedeckt. Wenn Ärzte die Produktion dieser Fettsäure blockieren oder verhindern könnten, dass sie an die Krebszelle bindet, könnten sie möglicherweise das Tumorwachstum bei adipösen Patienten verlangsamen, ohne den Tumor direkt angreifen zu müssen. Die Arbeit unterstreicht, dass die Systeme des Körpers tief miteinander vernetzt sind, wobei eine Veränderung in einem Gewebe eine chemische Anweisung an ein anderes senden kann, mit tiefgreifenden Folgen für die Gesundheit.