MALAT1 is required for estradiol to act as a mitogen in hormone receptor-positive breast cancer

إن سرطان الثدي ليس مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من حالات مختلفة، كل منها مدفوع بمجموعة خاصة من الإشارات البيولوجية. حوالي سبعة من كل عشر حالات هي ما يسميه الأطباء "سرطان الثدي إيجابي مستقبلات الهرمونات"، مما يعني أن الخلايا السرطانية تمتلك مستقبلات محددة على سطحها تعمل مثل الأقفال التي تنتظر مفتاحاً. والمفتاح الأكثر شيوعاً لهذه الأورام هو هرمون طبيعي يسمى الإستروجين. عندما يرتبط الإستروجين بهذه المستقبلات، فإنه يخبر الخلايا السرطانية بالنمو والانقسام، مما يغذي المرض. لعقود من الزمن، كان العلاج القياسي يتمثل في حجب هذا المفتاح أو إزالة الأقفال، مما يحرم السرطان من إشارة النمو الخاصة به. ومع ذلك، تتعلم العديد من الأورام في النهاية مقاومة هذه العلاجات، وتجد طرقاً جديدة للاستمرار في النمو حتى عندما يتم حجب الإستروجين. وتعد هذه المقاومة تحدياً كبيراً، مما يدفع العلماء للبحث بعمق أكبر في الآليات الداخلية للخلية لإيجاد طرق أخرى لإيقاف السرطان.

داخل كل خلية، توجد مكتبة ضخمة من التعليمات الجينية. وبينما تُكتب بعض هذه التعليمات في الحمض النووي (DNA) الشهير ذي اللولب المزدوج الذي يشفر البروتينات، فإن جزءاً كبيراً يتكون من خيوط طويلة من الحمض النووي الريبوزي (RNA) الذي لا يصنع بروتينات، بل يعمل بدلاً من ذلك كمنظمات، حيث تقوم بتشغيل جينات أخرى أو إيقافها. أحد هذه الخيوط التنظيمية، المعروف باسم MALAT1، عُرف منذ فترة بضلوعه في تطور السرطان، لكن دوره الدقيق في سرطان الثدي المدفوع بالهرمونات ظل غير واضح. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان هذا الخيط المحدد من الـ RNA ضرورياً لاستجابة الخلايا السرثانية للإستروجين. فإذا كانت الخلايا لا تستطيع النمو بدونه، حتى في وجود الإستروجين، فإن استهداف MALAT1 قد يوفر طريقة جديدة لإيقاف السرطان، خاصة في الحالات التي تفشل فيها العلاجات الحالية.

وضع فريق من العلماء هدفاً للإجابة على هذا السؤال من خلال العمل مع نوعين مختلفين من خلايا سرطان الثدي في المختبر، وكذلك مع عينات أنسجة طازجة مأخوذة مباشرة من المرضى. استخدموا أداة دقيقة لإسكات جين MALAT1، مما أدى فعلياً إلى إيقاف تشغيله، ثم راقبوا ما يحدث عند إضافة الإستروجين مجدداً إلى المزيج. في أحد أنواع الخلايا السرطانية، المعروف باسم MCF7، كانت النتائج مذهلة؛ فعندما قام الباحثون بإزالة MALAT1، توقفت الخلايا عن النمو تماماً. وحتى عند إضافة الإستروجين، الذي يعمل عادة كإشارة نمو قوية، لم تستجب الخلايا. وفي الواقع، جعل الجمع بين إزالة MALAT1 وإضافة الإستروجين الخلايا تنمو ببطء أكبر حتى مما كانت عليه عندما حُرمت من الـ RNA فقط. بدأت الخلايا تظهر علامات الإجهاد وبدأت في الموت.

كانت القصة مختلفة قليلاً في النوع الثاني من خلايا سرطان الثدي، المسمى T47D. في هذه الخلايا، لم يؤدِ إزالة MALAT1 إلى وقف نمو الخلايا من تلقاء نفسها، لكنه أضعف استجابتها للإستروجين. فعند إضافة الإستروجين، حاولت هذه الخلايا النمو، لكنها نمت ببطء أكبر بكثير مما لو تُرِك الـ MALAT1 كما هو. أظهر هذا الاختلاف بين نوعي الخلايا أن دور MALAT1 ليس هو نفسه في كل سرطان؛ إذ يعتمد الأمر بشكل كبير على البيئة المحددة والتركيبة الخاصة بالخلية. وللتأكد من أن هذه النتائج لم تكن مجرد نتاج مخبري عارض، اختبر الباحثون نفس النهج على خمس مزارع مختلفة من خلايا سرطان الثدي المستزرعة من خزعات مرضى حقيقيين. وفي جميع الحالات الخمس، أدى إزالة MALAT1 إلى وقف نمو الخلايا استجابةً للإستروجين، مما أكد أن هذه الآلية تعمل في الأورام البشرية الحقيقية، وليس فقط في الخطوط المختبرية القياسية.

لفهم سبب حدوث ذلك، نظر العلماء داخل الخلايا ليروا ما الذي تغير عند إزالة MALAT1. ووجدوا أن الخلايا فقدت القدرة على إنتاج إنزيم معين يسمى ME3، والذي يساعد في حماية الخلية من الإجهاد التأكسدي ويوفر الطاقة. وفي الوقت نفسه، بدأت الخلايا في إنتاج مستويات عالية من إنزيم آخر يسمى COX-2، المرتبط عادة بالالتهاب. وعندما جمع الباحثون بين إزالة MALAT1 ووجود الإستروجين، ارتفعت مستويات COX-2 بشكل أكبر. ويبدو أن هذا الارتفاع في نشاط COX-2، جنباً إلى جنب مع فقدان إنزيم ME3 الواقي، دفع الخلايا إلى حالة من الإجهاد لم تستطع النجاة منها. فالإستروجين، الذي يخبر الخلية عادةً بالتكاثر، تسبب بدلاً من ذلك في إطلاق سلسلة من التفاعلات أدت إلى موت الخلايا.

اكتشف الباحثون أيضاً أن إزالة MALAT1 غيرت كيفية سلوك مستقبلات الخلية. ففي الخلايا التي توقفت عن النمو، بدا أن مستقبلات الإستروجين ومستقبلات الأندروجين (التي تستجيب عادة للهرمونات الذكرية) يتبادلان الأماكن على الحمض النووي (DNA)، حيث يرتبطان بأماكن مختلفة عن أماكنهم المعتادة. وبدا أن هذا التغيير في الترتيب قد أربك إشارات النمو في الخلية. وعندما استخدم العلماء عقاراً لحظر مستقبل الأندروجين، تمكنوا جزئياً من عكس هذه التأثيرات في بعض الخلايا، مما يشير إلى أن مستقبل الأندروجين لعب دوراً في هذه الاستجابة الجديدة المميتة. ومع ذلك، لم يكن هذا التأثير متماثلاً في جميع الخلايا، مما يعزز فكرة أن استجابة السرطان محددة للغاية بكيميائها الداخلية.

تخلص الدراسة إلى أن MALAT1 هو قطعة حاسمة في اللغز الذي يسمح لسرطان الثدي إيجابي الهرمونات بالنمو عند تحفيزه بالإستروجين. فبدونه، تفقد الخلايا السرطانية قدرتها على ترجمة إشارة الإستروجين إلى نمو، وفي كثير من الحالات، تؤدي الإشارة بدلاً من ذلك إلى تدميرها ذاتياً. ورغم أن الباحثين لم يختبروا هذا كعلاج لدى البشر، إلا أن عملهم يحدد نقطة ضعف جديدة في هذه الأورام. ويشير ذلك إلى أن استهداف MALAT1، ربما بالاقتران مع علاجات هرمونية موجودة، قد يكون وسيلة لإيقاف نمو السرطان أو حتى إجباره على الموت، لا سيما في الحالات التي أصبح فيها السرطان مقاوماً للعلاجات القياسية. كما تسلط النتائج الضوء على أن الخلايا السرطانية ليست متجانسة؛ فما ينجح في نوع واحد من الخلايا قد يعمل بشكل مختلف في نوع آخر، وفهم هذه الاختلافات الدقيقة هو المفتاح لتطوير علاجات أفضل.